小核酸藥物——風(fēng)云變幻，潛龍在淵

       2023年8月，諾華中國宣布其創(chuàng)新性降膽固醇藥物樂可為（英克司蘭鈉注射液，Inclisiran）獲NMPA批準(zhǔn)上市，作為飲食的輔助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異?；颊叩闹委煛?/p>

       樂可為的上市標(biāo)志著國內(nèi)上市小核酸藥物的新起點——從遺傳病、罕見病領(lǐng)域逐步延伸到慢病管理領(lǐng)域。樂可為在歐美的定價為6500美元/年，2022年銷售額為1.12億美元，2023年上半年銷售額1.42億美元。相較于渤健的諾西那生鈉17.94億美元銷售額（2022年），諾華的樂可為目前還處于銷售爬坡期，未來還有較大的增長空間。

       圖片資料來源：中信建投證券

       小核酸藥物優(yōu)勢

       相較于傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥，以及最近幾年競爭激烈的單抗、ADC等藥物，小核酸藥物是真正意義上從上/下調(diào)靶基因角度出發(fā)，完成治療疾病目標(biāo)。從靶點篩選、結(jié)構(gòu)設(shè)計、藥物研發(fā)、治療效果方面具有以下優(yōu)勢：

       （1）候選靶點豐富：小分子藥物與抗體類藥物靶點多為蛋白質(zhì)，包括激酶、受體、抗原等，而人類疾病相關(guān)的致病蛋白約80%不能被目前常規(guī)的小分子藥物與生物大分子制劑所靶向，屬于不可成藥蛋白。同時，人類基因組中，只有1.5%的基因序列編碼蛋白質(zhì)，和疾病相關(guān)的蛋白只占其中10-15%。而小核酸藥物作用于靶基因，因此能針對難以成藥的蛋白靶點實現(xiàn)突破，極大地擴展靶點的作用范圍。在小分子與抗體藥物不可靶向、難以成藥的疾病領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力。

       （2）設(shè)計簡便：小核酸藥物的數(shù)字化設(shè)計使其早期研發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于其他種類藥物。不同于小分子藥物開發(fā)需要大規(guī)?；衔锖Y選，小核酸藥物只需要鎖定致病基因序列，并針對該基因序列進行設(shè)計及相應(yīng)RNA片段的合成，繼而開展候選化合物篩選和驗證。

       （3）強特異性：通過堿基互補配對以序列特異性的方式結(jié)合到靶基因mRNA，使得小核酸藥物具有精準(zhǔn)、高效的效果。

       （4）藥效持久，不易產(chǎn)生耐藥性：經(jīng)穩(wěn)定化修飾的小核酸藥物通過調(diào)控mRNA抑制相關(guān)蛋白的表達，療效持久，可實現(xiàn)更少的給藥頻次。在部分適應(yīng)癥中，小核酸藥物已可實現(xiàn)半年一次的給藥頻率，大幅提高患者依從性，這一特點對很多疾病尤其是慢病的治療具有巨大的臨床價值。現(xiàn)有的抗體和小分子藥物主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞信號通路和代謝等方式發(fā)揮治療作用，因此可能會由于補償通路上調(diào)或抗原表達下降等因素產(chǎn)生耐藥性，而小核酸藥物直接調(diào)節(jié)上游基因表達，因此相對不易產(chǎn)生耐藥性。

       （5）研發(fā)成功率高。小核酸藥物通過測定基因序列鎖定疾病基因，針對性設(shè)計避免了研發(fā)過程的盲目性，在研發(fā)成功率上達到了突破性的變革，結(jié)合AI制藥的高通量篩選技術(shù)，成為了眾多AI制藥公司主攻的研發(fā)方向。以小核酸藥物龍頭企業(yè)Alnylam為例，其研發(fā)項目從Ⅰ期臨床進展到Ⅲ期臨床開發(fā)成功率達到59.2%，遠(yuǎn)高于制藥行業(yè)平均5.5%的研發(fā)成功率。

       小核酸藥物優(yōu)勢（資料來源：中國銀河證）

       小核酸藥物分類

       目前的小核酸藥物處境可類比20年前的抗體藥行業(yè)。從2016年起,小核酸藥物每年約有2款產(chǎn)品獲批上市，占FDA每年批準(zhǔn)藥物總數(shù)的5%左右，在1986年首 款抗體藥物上市后，到1994年才有第二款單抗藥物上市，隨后又經(jīng)歷了幾年空歇，才進入平均每年獲批2款產(chǎn)品的階段，直到2014年才進入快速發(fā)展期。

       2014年，BMS的O藥（納武利尤單抗）在美國獲批上市，打開了單抗藥物的新紀(jì)元，以默沙東的帕博麗珠單抗、羅氏的阿替利珠單抗、阿斯利康的度伐利尤單抗等一眾PD-1/PD-L1藥物進入公眾視野，單抗藥物進入全面井噴時代。

       按照具體分類，小核酸藥物可以被分為ASO、siRNA、核酸適配體、mRNA等。其中siRNA是被業(yè)內(nèi)認(rèn)為未來最有可能出現(xiàn)爆款藥物，在慢病管理領(lǐng)域有很大的應(yīng)用前景。

       ASO

       ASO（反義寡核苷酸）是一種單鏈寡核苷酸分子，單鏈，通常包含15-25個核苷酸。ASO進入細(xì)胞后在核糖核酸酶H1的作用下通過堿基互補配對原則與其互補的靶mRNA結(jié)合，抑制靶基因的表達。具體作用機制主要包括（1）與靶基因結(jié)合后，招募核糖核酸內(nèi)切酶RNAseH，對靶基因進行降解；（2）與mRNA的起始翻譯位點結(jié)合，導(dǎo)致mRNA無法翻譯，從而無法編碼蛋白質(zhì)；（3）與miRNA結(jié)合抑制miRNA功能；（4）與pre-mRNA結(jié)合，改變剪接體的剪接位置。

       ASO最 具代表性的便是Ionis/渤健的諾西那生鈉，在2021年經(jīng)過“靈魂砍價”后成功納入醫(yī)保目錄，諾西那生鈉在中國的銷售額快速增長，也直接證明了罕見病/遺傳病藥物并非“研發(fā)黑洞”，出色的治療效果+良好的商業(yè)化運營思路+合理的適應(yīng)癥選擇，是ASO藥物未來的重要發(fā)展方向。

       siRNA

       siRNA是一種長約21-23個堿基對的雙鏈RNA，在細(xì)胞核中轉(zhuǎn)錄后，雙鏈siRNA以及相關(guān)的蛋白質(zhì)便會穿過核孔，并在核孔中由RNaseIII核酸酶裂解形成單鏈siRNA，導(dǎo)致在3'端的兩個核苷酸突出和在5'端的單磷酸突出。如此形成的單鏈siRNA與Ago等蛋白質(zhì)結(jié)合，降解雙鏈siRNA的過客鏈（即有義鏈）并摻入引導(dǎo)鏈（即反義鏈），此鏈用于和互補mRNA的識別，并作為切割的模板，形成的蛋白復(fù)合物稱為沉默效應(yīng)復(fù)合物（RISC）?；虺聊瑫r，引導(dǎo)鏈保持附著于RISC，并將復(fù)合物引導(dǎo)至靶mRNA。在正確識別與引導(dǎo)RNA互補的mRNA核苷酸序列后，切割過程通過在引導(dǎo)RNA的5'一磷酸末端上游切割10至11個核苷酸的mRNA來實現(xiàn)。該過程借助酶Ago2催化，該酶是RISC的最重要組成部分之一。切割后的mRNA無法繼續(xù)完成原有的生物學(xué)功能，從而完成沉默。

       siRNA藥物處于爆發(fā)前夜，相較于ASO藥物的諾西那生鈉，siRNA還沒有年銷售額超過10億美元的產(chǎn)品，隨著對致病機理的深入研究、遞送載體的迭代升級并在肝外靶向上實現(xiàn)突破，目前有越來越多的臨床在研小核酸藥物，劍指高血壓、乙肝、2型糖尿病及CNS等慢性病市場、或癌癥等重疾市場，這些市場往往存在巨大的未滿足醫(yī)療需求，一旦成功上市也有望快速成長為下一個重磅炸 彈。

       核酸適配體

       核酸適配體是折疊成獨特的三維結(jié)構(gòu)的短單鏈寡核苷酸?？衫闷淙SsiRNA結(jié)構(gòu)特異性結(jié)合較大范圍的目標(biāo)，包括蛋白質(zhì)，小分子，金屬離子，病毒，細(xì)菌和全細(xì)胞，siRNA其高特異性和結(jié)合親和力可達到抗體水平。與抗體相比，核酸適配體具有許多優(yōu)勢，例如siRNA體外篩選快速，可無細(xì)胞化學(xué)合成，以及體積小，具有較低免疫原性和較強組織穿透力siRNA。

       相較于ASO和siRNA，核酸適配體發(fā)展較為緩慢，主要原因在于核酸適配體適配體直徑小，容易被腎臟過濾，排泄迅速；核酸適配體是人工合成的非天然核苷酸，可能會引起化學(xué)毒性或免疫原性；在活體環(huán)境中使用體外化學(xué)合成的適配體時，它們的構(gòu)象可能會發(fā)生改變，從而影響它們與靶點的親和力或藥代動力學(xué)特性。

       mRNA

       mRNA是機體內(nèi)指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的基礎(chǔ)性RNA分子，理論上外源mRNA可補充相關(guān)蛋白的含量，從而治療特定的疾病。自1990年代以來，隨著核酸化學(xué)的研究的推進和mRNA生產(chǎn)成本的持續(xù)下降，mRNA被用作潛在的免疫治療劑。早期臨床試驗是用編碼腫瘤特異性抗原的mRNA轉(zhuǎn)染樹突狀細(xì)胞（DC），以刺激細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抵抗癌癥，例如轉(zhuǎn)移性前列腺腫瘤。

       在過去的十年中，由于基于mRNA的治療方法具有以下優(yōu)點，其應(yīng)用已擴展到應(yīng)對多種疾病和病癥：（1）mRNA不會修飾宿主的基因，從而避免了基因毒性。（2）可以以相對受控的方式遞送mRNA以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)染效率和蛋白質(zhì)表達的持續(xù)時間。（3）mRNA的傳遞不需要核定位或轉(zhuǎn)錄。另外，mRNA特別適合瞬時蛋白質(zhì)表達，例如基因組編輯，以最大 程 度地減少脫靶效應(yīng)。

       2020年，新冠疫情催生了mRNA的研發(fā)熱，莫德納、BioNTech等公司依靠mRNA聲名鵲起，成為了最耀眼的明星。業(yè)界對于mRNA期盼不僅僅局限于疫苗，更希望能在遺傳性疾病，癌癥，傳染病，心血管疾病等適應(yīng)癥上有所發(fā)揮。

       小核酸藥物的挑戰(zhàn)

       小核酸藥物目前處于爆發(fā)前夜，尚有關(guān)鍵技術(shù)問題需要解決：

       （1）如何避免入血后被快速清除并延長半衰期；

       （2）如何避免被核酸酶降解；

       （3）如何提高組織滲透性，靶向目標(biāo)細(xì)胞并提高細(xì)胞攝取效率；

       （4）如何有效地實現(xiàn)內(nèi)涵體逃逸。

       隨著技術(shù)突破，部分難題目前得到較好的解決辦法，其中化學(xué)修飾可以避免核酸藥物被核酸酶降解并延長半衰期，高效安全的遞送系統(tǒng)可以使核酸藥物精準(zhǔn)的靶向目標(biāo)細(xì)胞并提高細(xì)胞攝取效率，使核酸藥物發(fā)揮治療功能。在未來，小核酸藥物的遞送系統(tǒng)或許是各大創(chuàng)新藥企業(yè)的重點發(fā)力方向，從源頭上解決問題。