脫靶問題反饋積極，首款CRISPR基因編輯產(chǎn)品能否成功上市？

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作者：寫意君來源：同寫意

2024-01-25

10月31日，美國食品和藥物管理局（FDA）召開細(xì)胞、組織和基因治療咨詢委員會(huì)會(huì)議，針對(duì)Vertex Pharmaceuticals 與CRISPR Therapeutics 合作開發(fā)的CRISPR基因編輯藥物exa-cel，開展脫靶問題的討論。

Exa-cel已經(jīng)向FDA遞交了兩個(gè)生物制品許可申請（BLA），分別為鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）和β-地中海貧血。之前公布的療效數(shù)據(jù)已經(jīng)獲得一致認(rèn)可，脫靶問題在咨詢會(huì)上得到的也是較為積極的反應(yīng)。雖然exa-cel是否能夠獲批、成為首個(gè)上市的CRISPR基因編輯產(chǎn)品，還未到有所定論的時(shí)候，前景卻更趨明朗一些。

exa-cel在遞交的申請資料中，提供了脫靶評(píng)估的詳細(xì)內(nèi)容，其中包括基于不同算法的sgRNA-人類基因組同源性預(yù)測、基于GUIDE-seq實(shí)驗(yàn)的分析結(jié)果，以及基于8名健康人、3 名SCD名患者、3名TDT患者供體細(xì)胞超高深度的測序結(jié)果。并且強(qiáng)調(diào)了在主要的臨床研究中長期安全性數(shù)據(jù)。

而FDA的疑慮主要集中在用于證明脫靶問題的樣本量是否足夠。Vertex 和 CRISPR 使用了 1000 基因組計(jì)劃數(shù)據(jù)庫，其全基因組測序（WGS）數(shù)據(jù)涉及 2504 個(gè)人，其中661人是來自SCD高風(fēng)險(xiǎn)的非裔人群，但僅有61人來自美國且來源集中在美國南部的一個(gè)州。

會(huì)議前，產(chǎn)品開發(fā)者遞交到委員會(huì)的資料中對(duì)脫靶問題進(jìn)行了詳細(xì)的分析，并且強(qiáng)調(diào)，公司會(huì)采用一系列策略來最大程度降低基因編輯脫靶的風(fēng)險(xiǎn)，并審查可能導(dǎo)致脫靶的潛在原因。

咨詢會(huì)議上，首先是加州大學(xué)伯克利分?；蚓庉媽＜褾yodor Urnov和波士頓兒童醫(yī)院基因治療專家Daniel Bauer進(jìn)行了報(bào)告。值得留意的是，Daniel Bauer針對(duì)基因編輯脫靶問題的報(bào)告中，引用了發(fā)布在Nature Medicine的兩篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)均來自中國研發(fā)企業(yè)上海邦耀生物，用來佐證基因編輯產(chǎn)品的安全性。

其中，2022年8月發(fā)表在Nature Medicine上的題為“CRISPR–Cas9-mediated gene editing of the BCL11A enhancer for pediatric β0/β0 transfusion-dependent β-thalassemia”的文章對(duì)產(chǎn)品安全性作了更為全面的解讀，通過對(duì)BRL-101（邦耀生物在研的CRISPR基因編輯產(chǎn)品）回輸后患者外周血PBMC細(xì)胞深度測序、分析，監(jiān)測基因編輯INDEL模式變化，發(fā)現(xiàn)在長時(shí)間內(nèi)（18個(gè)月）不同INDEL類型細(xì)胞克隆無特異性擴(kuò)增，臨床上也未發(fā)現(xiàn)患者骨髓細(xì)胞異常增生或血液腫瘤，證明了產(chǎn)品較高安全性。根據(jù)邦耀生物官網(wǎng)報(bào)道，至今，首個(gè)接受BRL-101基因治療的患兒已擺脫輸血依賴超3年，過上了正常的生活。

產(chǎn)品回輸后患者外周血PBMC細(xì)胞深度測序結(jié)果

產(chǎn)品回輸后患者外周血PBMC細(xì)胞深度測序結(jié)果（來自：Nature Medicine）

兩項(xiàng)報(bào)告之后，專家組長達(dá)7小時(shí)討論CRISPR基因編輯脫靶相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)這類高技術(shù)性問題。最后得出的結(jié)論：理論上脫靶編輯有可能帶來一些健康風(fēng)險(xiǎn)，如白血病，但現(xiàn)在沒有證據(jù)表明發(fā)生這種風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，專家建議在批準(zhǔn)后，Vertex 與CRISPR Therapeutics 長期跟蹤接受治療的患者，并開展一些研究評(píng)估脫靶效應(yīng)和其風(fēng)險(xiǎn)。整體看來，專家對(duì)脫靶的安全風(fēng)險(xiǎn)，態(tài)度是比較樂觀的。

而產(chǎn)品不錯(cuò)的療效表現(xiàn)，也在增添業(yè)界判斷其獲批的信心，會(huì)前FDA發(fā)布的簡報(bào)中也未曾對(duì)療效有所質(zhì)疑。

exa-cel對(duì) SCD 療效的證據(jù)主要來自于3項(xiàng)關(guān)鍵的臨床研究CLIMB-111 、CLIMB 121 和CLIMB 131。CLIMB-111、CLIMB 121為1/2/3期開放標(biāo)簽的臨床研究。CLIMB 131是一項(xiàng)長期隨訪研究，評(píng)估CLIMB-111、CLIMB-121、CLIMB-141、CLIMB-151、CLIMB-161幾項(xiàng)研究中應(yīng)用exa-cel 治療的安全性和有效性，將進(jìn)行為期 15 年的跟蹤研究。

6月，Vertex在EHA大會(huì)上公布了exa-cel治療SCD的最新數(shù)據(jù)，35例接受exa-cel治療的SCD患者中，17例可評(píng)估療效，約94.1%的患者達(dá)到主要終點(diǎn)VF12（至少連續(xù)12個(gè)月未經(jīng)歷疼痛性血管閉塞危象VOCs），平均持續(xù)時(shí)間為18.7個(gè)月，最長的為36.5個(gè)月；100%的患者達(dá)到次要終點(diǎn)HF12（至少連續(xù)12個(gè)月未因VOCs住院治療）。另外，所有接受exa-cel治療的SCD患者中，在第3個(gè)月，平均胎兒血紅蛋白占總血紅蛋白的比例超過30%，在隨訪中維持在約40%，并伴有全細(xì)胞分布。

exa-cel治療SCD是否能夠獲批將在12月8日見分曉。其β-地中海貧血適應(yīng)癥的PDUFA日期在2024年3月30日。

最后讓我們把視線稍稍拉回本土的開發(fā)圖景。在中國，基因編輯也是個(gè)熱門領(lǐng)域，據(jù)智藥局的統(tǒng)計(jì)，中國基因編輯初創(chuàng)企業(yè)共有50家。不少企業(yè)選擇從風(fēng)險(xiǎn)更低的造血干細(xì)胞體外編輯切入，這其中，產(chǎn)品進(jìn)展較快的已經(jīng)進(jìn)入早期臨床或IND階段，如邦耀生物的BRL-101（β-地中海貧血、即將進(jìn)入2期臨床），博雅輯因的ET-01（β-地中海貧血、1期臨床），瑞風(fēng)生物的RM-001（β-地中海貧血、1期臨床）等。

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