艾伯維如何捍衛(wèi)“自免一哥”地位？

       艾伯維是一家研究型生物制藥公司，于2013年從雅培公司拆分，之后在紐交所上市。成立短短十余載，憑借修美樂、Niaspan、Creon等暢銷專利藥物，尤其是修美樂，讓艾伯維成功躋身到制藥巨頭行列。

       修美樂對于艾伯維有著不可磨滅的功績，可以說沒有修美樂就沒有現(xiàn)在的艾伯維，修美樂，自從2012年打敗利妥昔成為“藥王”之后，直到2022年一直位居“藥王”寶座，撐起艾伯維營收半邊天，上市以來累計給艾伯維帶來超過2000億美元收入。

       不過隨著專利到期，修美樂的銷售額和在艾伯維總營收中占比都在下降，為了保住“自免一哥”地位，艾伯維需要新的自免重磅藥物來接棒修美樂，好在艾伯維的Skyrizi和Rinvoq有這個潛力。

       從季度財報可以看出，今年修美樂所有季度銷售額都同比下滑，而Skyrizi和Rinvoq相對于去年同比增長迅速，占自免領(lǐng)域收入比例也越來越多。

       Skyrizi和Rinvoq今年多項臨床試驗取得積極結(jié)果，正在申請新的適應(yīng)癥，也在別的國家申請上市，開拓商業(yè)化之路。

       一

       分府別立

       青出于藍勝于藍

       1888年，芝加哥的一名年僅30歲的醫(yī)生華萊士·雅培（Wallace Calvin Abbott）以自己名字命名成立的一家藥廠，也就是“雅培”，憑借媒體廣告、戰(zhàn)爭以及收購等，雅培成長為制藥巨頭公司。

       時間來到2013年，雅培內(nèi)部進行結(jié)構(gòu)調(diào)整，將雅培創(chuàng)新藥部門拆分出去，組建成一家全新的公司，也就是現(xiàn)在的“艾伯維”，原雅培的首席運營官Richard Gonzalez擔(dān)任CEO和董事長。

       分家之后，雅培保留了營養(yǎng)品、醫(yī)療診斷用品和非專利藥品的業(yè)務(wù)，而艾伯維帶走了修美樂（阿達木單抗）、Niaspan、Creon等暢銷專利藥物。分開時，新雅培債務(wù)只有75億美元，持有的資金卻達50億美元，而艾伯維背負(fù)著157億美元的債務(wù)，持有資金只有72億美元，可以說艾伯維成立之初也是艱難前行。

       但是沒想到成立短短十年，艾伯維青出于藍而勝于藍，超越母公司雅培，成為國際制藥巨頭。2021年，艾伯維成為全球制藥企業(yè)TOP3。2022年，艾伯維的總營收達到580.54億美元，超過雅培的437億美元。

       艾伯維上市之初市值僅為180億美元，2022年市值曾接近2700億美元，如今艾伯維的市值也有2496億美元（截止11.3收盤價）（圖1）。

       圖1. 艾伯維股票基本情況（圖片來源于雪球）

       二

       守擂11年

       修美樂成就了艾伯維

       在當(dāng)初與“舊”雅培分家之時艾伯維因為帶走包括修美樂、Niaspan、Creon和Tricor等暢銷產(chǎn)品，2013年銷售額就達到187.9億美元，凈利潤達41.3億美元。

       修美樂的前身是德國化工巨頭BASF旗下Knoll制藥公司研發(fā)的名為“D2E7”的藥物，2000年，雅培宣布以69億美元收購該公司，增強其在免疫學(xué)方面的研發(fā)能力，不僅獲得了Meridia（西布 曲明）和Synthroid（左甲狀腺素鈉）等暢銷產(chǎn)品，還獲得了“D2E7”。

       修美樂是一種靶向人腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的完全人IgG1單克隆抗體，TNF-α是一種在炎癥和免疫應(yīng)答中自然出現(xiàn)的細胞因子，修美樂可特異性地與TNF-α結(jié)合并阻斷其與p55和p75細胞表面TNF-α受體的相互作用。

       修美樂最早于2003年在美國上市，主要在自身免疫性疾病領(lǐng)域布局。2010年進入中國市場，目前已在全球90多個國家上市。

       修美樂自從2012年以94.8億美元的銷售額擊敗輝瑞利妥昔至2022年，成功守擂11年，2022年銷售額突破210億美元，成功打敗K藥的209.37億美元，保住了“藥王”的寶座，上市以來累計銷售額超過2000億美元，修美樂至少有7年時間為艾伯維貢獻的銷售占比超過50%（圖2）。

       圖2. 修美樂銷售額

       三

       專利懸崖

       修美樂的日薄西山

       不過與很多重磅產(chǎn)品面臨的問題一樣，修美樂也面臨專利到期的問題。此前，艾伯維為修美樂筑建了層層高墻，一方面擴大修美樂的適應(yīng)癥，另一方面建立專利叢林。

       修美樂自上市以來，獲批的適應(yīng)癥涉及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等多種疾病。艾伯維擁有約136項修美樂專利，包括適應(yīng)癥、制備方法、抗體相關(guān)產(chǎn)品、制劑、治療方法、裝置和療效評估等專利。

       不過就算高墻也有被攻破的時候，2023年1月底，安進的修美樂生物類似藥Amjevita正式進入美國市場。這表示修美樂正式迎來了專利拐點，接下來修美樂將不再是艾伯維的收入支柱。

       今年上半年修美樂營收75.53億美元，同比下滑25.2%，占艾伯維總營收的28.9%，根據(jù)近期艾伯維公布的第三季度財報，修美樂第三季度營收35.47億美元，同比下滑36.2%，占艾伯維總營收的25.5%，占比進一步下降[1]。

       四

       保衛(wèi)戰(zhàn)

       免疫雙子星Skyrizi和Rinvoq接力修美樂

       隨著修美樂專利到期，修美樂貢獻給艾伯維的收入在減少，那么誰能接棒修美樂撐起艾伯維呢？

       首先我們來看看艾伯維近兩年的財報，艾伯維業(yè)務(wù)分為自身免疫疾病、血液腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、醫(yī)美、眼科、女性保健和其他業(yè)務(wù)七個板塊，其中自身免疫疾病的份額仍接近半壁江山。

       2022年艾伯維全年總收入580.54億美元，其中自免領(lǐng)域板塊營收289.24億美元（占比49.8%），同比增長14.4%，其中修美樂增速放緩，Skyrizi和Rinvoq強勁增長。

       與去年同期相比，今年修美樂的銷售額同比下滑，而Skyrizi和Rinvoq依舊在放量增長，根據(jù)艾伯維近期第三季度財報，Skyrizi Q3全球凈營收為21.26億美元，增長52%，Rinvoq Q3全球凈收入為11.10億美元，增長約60%，保障了艾伯維在自免領(lǐng)域的領(lǐng)先地位（圖3）。

       圖3. 修美樂、Skyrizi和Rinvoq銷售額

       五

       Skyrizi和Rinvoq的接棒之路

       擴展適應(yīng)癥和推動商業(yè)化進展

       Skyrizi最初由勃林格殷格翰研發(fā)的一種靶向IL23p19亞基的單抗藥物，艾伯維于2016年2月支付一筆6億美元的預(yù)付款獲得了它的全球商業(yè)化權(quán)利。

       IL23都屬于白介素12家族，主要由活化的樹突狀細胞、巨噬細胞及單核細胞等產(chǎn)生，由與IL-12共享的p40亞基與IL-23p19亞基組成，通過IL-23R和IL-12Rβ1激活JAK-STAT信號通過，導(dǎo)致下游STAT激活傳遞信號[2]。

       IL-23 是一種參與炎癥過程的細胞因子，被認(rèn)為與許多慢性免疫介導(dǎo)疾病有關(guān)，包括銀屑病等。

       2019年3月，Skyrizi首次在日本上市，用于治療對常規(guī)療法響應(yīng)不足的成人尋常型銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮型銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病，次月相繼在美國和歐盟獲批，用于治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病，后于2022年1月被FDA 批準(zhǔn)用于治療成人活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎。

       Skyrizi在IL23藥物中最大的競爭對手是強生的Stelara（烏司奴單抗）和Tremfya（古塞奇尤單抗）。

       Stelara因上市時間早而銷售額遙遙領(lǐng)先，去年銷售額達到97.23億美元，今年前三個季度已賣81億美元，有望突破百億美元大關(guān)。

       但是Stelara也面臨專利到期問題，它的美國專利保護期已于2023年9月到期，后面必然面臨仿制藥的競爭，銷售額會有所下滑。

       Tremfya是強生旗下楊森制藥研發(fā)的一款靶向IL-23的p19亞基的人源化單克隆抗體，于2017年獲得FDA的批準(zhǔn)治療中重度斑塊型銀屑病成人患者。盡管Tremfya上市比Skyrizi早，但是目前Tremfya的銷量和增速都不如Skyrizi（圖4）。

       圖4. Stelara、skyrizi和tremfya的銷售額

       01 Skyrizi：探索中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等新適應(yīng)癥

       8月28日，艾伯維宣布已向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）提交了Skyrizi（1200mg?靜脈注射[IV][誘導(dǎo)劑量]和180mg和360mg皮下注射[SC][維持劑量]）的新適應(yīng)癥申請，用于治療中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者。

       FDA 和 EMA 的申請得到了兩項 3 期臨床試驗的數(shù)據(jù)支持：一項誘導(dǎo)研究 INSPIRE 和一項維持研究 COMMAND。

       與接受安慰劑的患者相比，在誘導(dǎo)研究第 12 周接受Skyrizi 1200 mg IV 治療，在維持研究中第 52 周接受 180 mg 或 360 mg SC 治療的患者達到臨床緩解的主要終點。此外，與安慰劑相比，在誘導(dǎo)和維持研究中，更多的Skyrizi治療患者達到了內(nèi)窺鏡改善和組織學(xué)內(nèi)窺鏡黏膜改善的關(guān)鍵次要終點[3]。

       10月15日，艾伯維公布了頭對頭3期SEQUENCE研究的積極結(jié)果，該研究評估了Skyrizi（第0、4和8周600mg靜脈注射[IV]，第12周開始360mg皮下注射[SC]，此后每8周一次）與stelara（第0周靜脈注射，此后每8周90mg SC）相比，在至少一種TNF抑制劑失敗的中度至重度活動性克羅恩病患者中的療效和安全性。

       研究結(jié)果顯示，第24周時的第一個主要終點臨床緩解（CDAI <150）的結(jié)果符合Skyrizi與stelara的非劣效性（預(yù)定義的非劣效性邊際為10%），Skyrizi組的緩解率為59%，stelara組的緩解率為40%。

       第48周時的第二個主要終點內(nèi)鏡緩解的結(jié)果顯示，與stelara相比，Skyrizi組的緩解率為32%，stelara組的緩解率為16%（P<0.0001）（圖5）[4]。

       圖5. SEQUENCE研究結(jié)果

       總體來說，Skyrizi與stelara在克羅恩病中的頭對頭研究滿足所有主要和次要終點。

       02 Rinvoq：探索非節(jié)段性白癜風(fēng)（NSV）新適應(yīng)癥以及在中國獲批nr-axSpA和AS兩項新適應(yīng)癥

       Rinvoq是由艾伯維研發(fā)的一款優(yōu)先JAK1或 JAK1/3抑制劑，對JAK2有選擇性，目前已獲批七種適應(yīng)癥，包括中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA，成人）、活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA，成人）、活動性強直性脊柱炎（AS，成人）、中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC，成人）、中度至重度特應(yīng)性皮炎（AD，≥12歲兒童和成人）和放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA，成人）等。

       10月11日，艾伯維宣布了Measure Up 1、Measure Up 2和AD Up 3期研究的新數(shù)據(jù)分析，進一步證明了Rinvoq在12歲及以上患有中度至重度特應(yīng)性皮炎的成人和青少年中140周的長期療效和安全性。

       在 Measure Up 1、Measure Up 2 和 AD Up 3 期研究中，與接受安慰劑組相比，接受Rinvoq（15 mg 或 30 mg）治療的患者達到皮膚清除率改善的共同主要終點的比例明顯更高，以EASI評分75（EASI 75）和第16周時 vIGA-AD 0/1 來衡量（圖6）[5]。

       圖6. Measure Up 1、Measure Up 2 和 AD Up 研究結(jié)果

       10月12日，艾伯維今天宣布，其評估Rinvoq治療成人非節(jié)段性白癜風(fēng)（NSV）的2b期研究，在第24周時，11mg和22mg劑量與安慰劑相比，達到了面部白癜風(fēng)面積評分指數(shù)（F-VASI）相對于基線的百分比變化的主要終點（圖7）。

       對于所有Rinvoq劑量，第 52 周時 F-VASI 相對于基線的降低百分比在數(shù)值上大于第 24 周時的結(jié)果。除了烏帕替尼的已知安全性外，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。基于這些數(shù)據(jù)，艾伯維正在將其烏帕替尼治療白癜風(fēng)的臨床項目推進至3期[6]。

       圖7. Rinvoq治療成人非節(jié)段性白癜風(fēng)（NSV）的2b期研究結(jié)果

       今年10月份，Rinvoq（中文商品名瑞福）用于治療nr-axSpA和AS兩項新適應(yīng)癥在中國獲批上市，成為中國首 個且目前唯一獲批的覆蓋axSpA（中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎）全病程的口服靶向藥[7]。

       Rinvoq被批準(zhǔn)用于治療 nr-axSpA是基于3期 SELECT-AXIS 2（研究2）臨床試驗結(jié)果：與安慰劑相比，在接受Rinvoq 15 mg的患者中, 近一半患者在第 14 周達到 ASAS40*應(yīng)答 (主要終點)(分別為44.9%與223%)。在接受Rinvoq治療的nr-axSpA患者中, 早在兩周時就觀察到了ASAS40應(yīng)答。

       Rinvoq在 AS 適應(yīng)癥的獲批，是基于評估Rinvoq治療對一種或兩種生物類緩解病情抗風(fēng)濕藥物 (bDMARD) 應(yīng)答不佳或不耐受患者的3 期 SELECT-AXIS2（研究 1）臨床試驗的療效和安全性數(shù)據(jù)的支持。

       在SELECT-AXIS2（研究 1）中，第14周時，接收Rinvoq 15mg的患者：與接收安慰劑的患者（較基線變化-1.5）相比，總背痛較基線的平均降幅顯著更大（較基線變化-3.1）；與接收安慰劑的患者（較基線變化-1.09）相比，通過BASFI較基線的平均變化評估的身體功能改善顯著更大（較基線變化-2.3）。

       寫在最后

       自免領(lǐng)域板塊仍然是艾伯維的主要收入來源，雖然伴隨修美樂的專利到期，修美樂銷售額有所下滑，但是艾伯維的另兩款免疫新星Skyrizi和Rinvoq表現(xiàn)強勢，增長迅速，臨床試驗陸續(xù)取得成功，未來將會接棒修美樂保衛(wèi)艾伯維的“自免一哥”地位。