近2億患者，國產藥企竟挖到了下一個“金礦”

       創(chuàng)新藥研發(fā)的最大前景，就在于解決臨床未被滿足的需求。

       痛風疾病就存在巨大的未被滿足的臨床需求，不僅全球患者人數(shù)持續(xù)增加并趨向年輕化，而且現(xiàn)有治療藥物尚存不足，使得抗痛風藥市場呈現(xiàn)出高景氣度。

       例如，恒瑞醫(yī)藥、一品紅、益方生物和三生國健等國內藥企，都希望從這一賽道中挖到下一個“金礦”。

       01

       賽道雖小，但前景廣闊

       用一句話來形容抗痛風藥市場的前景，就是“賽道雖小，但前景廣闊”。

       根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2020年全球的痛風藥物市場規(guī)模為26億美元，換算成人民幣也僅為百億賽道，而中國的痛風藥物市場規(guī)模也僅有28億元。相較于腫瘤、自身免疫這些“超級大賽道”，可謂“小巫見大巫”。

       不過，龐大的患者人數(shù)、快速上升的患病率，以及現(xiàn)有治療藥物普遍存在安全性問題，導致患者對新型藥物的需求強烈，也讓抗痛風藥賽道展現(xiàn)出了廣闊的市場前景。

       痛風和高尿酸血癥是兩種不同的疾病，卻都是多系統(tǒng)受累的全身性疾病，而且高尿酸血癥是痛風的重要發(fā)病基礎，痛風的發(fā)生往往伴隨著高尿酸血癥。另外，高尿酸和痛風還極易引起高血壓、脂肪肝、慢性腎病和心腦血管等并發(fā)癥。

       由于生活方式和飲食習慣的變化，全球高尿酸血癥及痛風患病人數(shù)持續(xù)增加。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2020年全球高尿酸血癥及痛風患病人數(shù)達9.3億人，其中中國患病人數(shù)達到1.7億人，患者人數(shù)相當龐大，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。

       不僅如此，我國高尿酸血癥已經呈現(xiàn)出年輕化、患病率提升的趨勢。根據(jù)《2021中國高尿酸及痛風趨勢白皮書》，基于醫(yī)鹿康福慢病管理平臺的的線上用戶調研顯示，18-35歲的年輕高尿酸血癥及痛風患者占比近60%，但患者的依從性、知曉率較低，有70%的患者在出現(xiàn)不適后才前往醫(yī)院就診。

       這意味著，未來隨著新型安全有效的藥物獲批上市，將會充分打開市場空間。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，預計2030年全球和中國的痛風藥物市場規(guī)模將分別達到77億美元、108億元。

       02

       患者需求強烈，市場空間卻被壓制

       現(xiàn)有藥物存在較大局限性，是壓制抗痛風藥市場空間的主因。

       目前全球已上市的三種高尿酸血癥/痛風治療藥物，多數(shù)存在副作用或療效不佳的問題。

       第一類是黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI），通過抑制黃嘌呤氧化酶來減少尿酸的產生，從而降低血尿酸水平，藥物包括別嘌醇、非布司他和托匹司他，但該類藥物療效欠佳（約 20%-30%患者治療后無響應），且存在安全性問題。

       第二類是促進尿酸排泄的藥物——尿酸鹽轉運蛋白1（URAT1）抑制劑，主要通過抑制URAT1的功能，促進尿酸從腎臟排泄，從而降低血尿酸水平，比如默克的丙磺舒、賽諾菲的苯溴馬隆、阿斯利康的雷西納德、多替諾雷。

       但URAT1抑制劑的副作用較大，丙磺舒在患者服用初期會顯著增加腎臟中尿酸含量，增加腎結石和其他腎臟疾病的風險；苯溴馬隆有較嚴重的肝臟毒性作用，用藥后存在產生爆發(fā)性肝炎的風險，不僅沒能獲得FDA批準上市，在歐洲上市后還因肝臟毒性被撤市；雷西納德雖然于2015年獲得FDA批準上市，之后卻因腎臟毒性被黑框警告，并于2019年撤市。

       可見，除了富士的多替諾雷于2020年獲批以外，其他XOI抑制劑、URAT1抑制劑獲批時間都在2015年以前，甚至是上世紀六七十年代的產品。可即便是新獲批的多替諾雷，目前也只在日本上市，用藥劑量低。

       此外，還有一種治療高尿酸血癥/痛風的藥物——尿酸氧化酶類，主要是催化尿酸氧化為分子量更小、水溶性更高、更易溶解的尿囊素，從而降低血尿酸水平，包括長效尿酸氧化酶的普瑞凱希和基因重組尿酸氧化酶的拉布立酶。但由于尿酸氧化酶屬于重組蛋白分子，用藥后有產生抗體的風險，導致療效降低。

       在國內市場，非布司他、別嘌醇和苯溴馬隆是痛風患者降尿酸的一線用藥。其中，由于非布司他有著更強的降血尿酸活性和更好的耐受性，于2013年在國內上市后便迅速放量。

       即便之后經過國家集采后降價大降、銷售額下滑，非布司他在醫(yī)院終端的銷售量仍呈現(xiàn)高速增長態(tài)勢，2021年銷售量同比增長49.95%（40mg），牢牢占據(jù)國內抗痛風藥“一哥”寶座。

       可話又說回來，現(xiàn)有藥物在有效性和安全性上都有可以改進的空間，加上治療痛風需要長期用藥，患者對安全有效的創(chuàng)新藥物自然有著強烈的需求。

       這意味著，那些能夠開發(fā)出療效更好、安全性更高的新產品的藥企，必將成為市場追捧的“香餑餑”。

       03

       新型URAT1抑制劑競爭激烈：恒瑞、一品紅……

       盡管以往的URAT1抑制劑存在明顯不足，但由于大約90%的尿酸重吸收是由URAT1介導，理論上抑制它就能增加尿酸的排出量，從而降低血尿酸、減少痛風的患病及發(fā)病概率。

       因此，URAT1仍是最有價值的靶點，而開發(fā)的重點就在于降低毒副作用、提高安全性。

       目前，國內已有10多家藥企在研發(fā)新型URAT1抑制劑，包括恒瑞醫(yī)藥、一品紅、益方生物和海創(chuàng)藥業(yè)等，競爭可謂相當激烈。

       恒瑞醫(yī)藥自研的SHR4640，是國內首 個高選擇性的強效URAT抑制劑，單藥治療原發(fā)性痛風伴高尿酸血癥已處于Ⅲ期臨床，而且聯(lián)合非布司治療痛風患者高尿酸血癥已處于Ⅱ期臨床，療效更佳。

       益方生物自研的D-0120已完成國內IIa期臨床試驗，不僅劑量大大低于雷西納德的上市劑量，在4mg的劑量下即可達到200mg雷西納德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好，而且在每日給藥4mg劑量下患者的血尿酸達標率達80%，顯示出了優(yōu)良的降尿酸效果。

       此外，D-0120與非布司他聯(lián)用的效果比單藥效果明顯增強，也沒有增加毒性和副作用，而且今年4月還在美國啟動了D-0120與別嘌醇聯(lián)用的II期臨床，尋求多點突破。

       一品紅自研的AR882是新一代尿酸排泄促進劑，定位為治療高尿酸血癥及痛風的一線用藥，頑固性痛風石的突破性療法藥物及慢性腎病用藥，此前已獲得美國FDA支持推進全球Ⅲ期臨床試驗。

       根據(jù)全球Ⅱb期臨床結果顯示，痛風患者入組sUA（血尿酸濃度）平均基線為8.6mg/dL，12周治療完成后，75mg劑量組中位sUA降低至3.5mg/dL，50mg劑量組中位sUA降低至5.0mg/dL，展現(xiàn)出良好的有效性和安全性，并且克服了雷西納德和苯溴馬隆肝腎毒性高的缺點，對于治療痛風伴隨慢性腎病患者具有明顯的安全優(yōu)勢，有望實現(xiàn)差異化競爭。

       海創(chuàng)藥業(yè)自研的HP501采用全新分子結構，臨床結果顯示具有良好的有效性、安全性和耐受性，目前正在中國推進Ⅲ期臨床試驗。

       胰島素龍頭通化東寶布局了2款抗痛風/高尿酸血癥創(chuàng)新藥，其中THDBH130/THDBH130片是以URAT1為靶點的排尿酸藥物，臨床結果顯示具有良好的安全性及耐受性，單次服藥后即可劑量依賴性降低血尿酸水平，連續(xù)服藥后，降尿酸效應較單次服藥更顯著，目前臨床IIa期試驗已完成數(shù)據(jù)庫鎖定和揭盲。

       THDBH150/THDBH151片是痛風雙靶點抑制劑，作用機制獨特，既能抑制黃嘌呤氧化酶（XO），從源頭上減少尿酸的產生，也可抑制腎小管URAT1轉運體對尿酸重吸收，加快尿酸排除，目前已處于Ⅰ期臨床。

       先聲藥業(yè)則是引進了JWP公司的SIM0295，目前后者正在韓國開展IIb期臨床試驗，也顯示出良好的臨床療效和安全性。

       04

       抗痛風生物藥競爭格局緩和：長春高新、三生國健

       除小分子化藥URAT1抑制劑外，還有一些國內藥企布局了治療高尿酸血癥/痛風的生物藥（IL-1β抗體和尿酸酶類藥物），包括金賽藥業(yè)（長春高新控股子公司）、天境生物和三生國健等，競爭格局相對緩和。

       在IL-1β單抗領域，已經有諾華研發(fā)的Ilaris(canakinumab，卡那單抗）獲批上市，2020-2022年銷售額分別為8.7億美元、10.6億美元、11.3億美元。

       laris是美國第一個也是唯一一個被批準用于治療痛風發(fā)作的生物制劑。2023年9月，美國FDA批準了laris用于非甾體抗炎藥（NSAID）和秋水 仙堿禁忌癥、不能耐受或不能提供足夠的應答以及不適合重復使用皮質類固醇的成年痛風發(fā)作患者的對癥治療。

       國內尚無自主針對IL-1β的單抗上市，考慮到我國人口基數(shù)大及在腫瘤、心血管等中的潛在應用，此類藥物需求量巨大。

       目前，金賽藥業(yè)研發(fā)的IL-1β單抗金納單抗，正在推進多項適應癥，其中進度最快的是治療急性痛風性關節(jié)炎，已經處于Ⅲ期臨床試驗。

       三生國健研發(fā)的SSGJ-613是一個全新的抗IL-1β抗體，具有全新的可變區(qū)序列，與目前已上市的同靶點產品Canakinumab和Gevokizumab（吉伏單抗）具有完全不同的結合表位，目前治療急性痛風性關節(jié)炎的II期臨床試驗已達到主要終點。

       除了URAT1抑制劑和IL-1β單抗以外，信達生物還于2022年底斥資6.6億元向LG化學引進了潛在BIC產品Tigulixostat（IBI-128），是一款治療痛風患者高尿酸血癥的全新非嘌呤類似物黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI），用于治療痛風患者高尿酸血癥的慢性管理。LG化學已于2022年第四季度啟動Tigulixostat國際多中心3期臨床試驗。

       結語：從國內藥企布局的豐富管線不難看出，一道屬于抗痛風藥領域的“寶藏之門”正在被打開。而且，其中已經有不少新藥處于臨床后期階段，就看誰能率先找到“寶藏”了。