國內(nèi)超強(qiáng)的核藥捕手出現(xiàn)

       生物醫(yī)藥投融資寒冬下，沒有澆滅核藥賽道火熱的暖意。

       今年以來，全球核藥領(lǐng)域共發(fā)生18起融資事件，總?cè)谫Y額超過60億美元；中國共有4起，融資金額合計(jì)超13億元，其中，不僅近日核舟醫(yī)藥完成數(shù)千萬美元種子輪融資，先通醫(yī)藥更是完成了年內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域最大的一筆市場化融資，金額高達(dá)13.7億元。

       資本的積極入局，揭示著核藥背后巨大的商業(yè)價(jià)值。

       諾華當(dāng)家RDC產(chǎn)品Pluvicto在晚期前列腺癌上展現(xiàn)了確證的療效（超過2倍的rPFS獲益），同時(shí)在上市第二年就有望躋身十億美元俱樂部（前三季度銷售額7.07億美元），這還是在上半年產(chǎn)能短缺和新患者納入暫停的背景下；諾華另外一款適應(yīng)癥較小的RDC產(chǎn)品Lutathera放量開始加快，前三季度的銷售額4.58億美元（同比增長34%）。

       于歐美等海外發(fā)達(dá)國家而言，核藥領(lǐng)域有諾華、拜耳等巨頭把持關(guān)隘，這使得Biotech等新入局者突圍更為艱難；反觀于中國，由于本身起步較歐美較晚，且核藥本身技術(shù)、準(zhǔn)入壁壘較高，仍是一片藍(lán)海，存在大量機(jī)會。

       01

       國內(nèi)核藥行業(yè)一片藍(lán)海

       按用途分類，核藥可分為診斷用核藥和治療性核藥，不過正如《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃2021-2035年》提到：國內(nèi)自主原創(chuàng)性放射 性藥物缺乏，目前臨床上使用的均為仿制品種。

       以診斷性核藥為例，盡管國內(nèi)相關(guān)批文目前已經(jīng)超過50個(gè)，但仔細(xì)分辨品種后會發(fā)現(xiàn)大部分均為上市多年的顯像劑，幾乎看不到創(chuàng)新型診斷類核藥批文的身影；而創(chuàng)新治療性核藥的格局則更為緩和，如在近年上市的釔[90Y]樹脂微球，海外已經(jīng)上市了20年，靶向創(chuàng)新治療性核藥極為稀缺。

       創(chuàng)新藥物的缺位，不僅短期內(nèi)局限了核藥市場規(guī)模的快速，而且也使得國內(nèi)外大量未滿足疾病患者治療獲益差距拉開，如部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，接受新型靶向核藥治療后生存期可突破10年，而國內(nèi)普遍在5年以內(nèi)，種種因素都促使核藥市場加速發(fā)展。

       據(jù)德邦醫(yī)藥數(shù)據(jù)顯示：2020年國內(nèi)核藥市場規(guī)模約為13億美元，2017-2020年復(fù)合增速為9.9%，預(yù)計(jì)2022-2026 年間以10.7%的增速穩(wěn)定增長，2026年市場有望接近24億美元。

       經(jīng)過歐美相對成熟核藥市場多年驗(yàn)證，RDC（放射 性核素偶聯(lián)藥物）逐漸成為主流開發(fā)領(lǐng)域。

       更重要的原因是，核藥診療一體化逐漸成為未來腫瘤診療臨床方案升級的趨勢與共識，RDC的特點(diǎn)完 美順應(yīng)了這一時(shí)代趨勢。

       RDC由靶向定位元件（抗體或小分子）、連接臂、螯合物和放射 性同位素四個(gè)部分構(gòu)成；與時(shí)下大熱的ADC不同的是，RDC不再是小分子，而是放射 性核素。所以，RDC不僅繼承了核藥對腫瘤的強(qiáng)殺傷力，同時(shí)無論在實(shí)腫瘤還是血液瘤，RDC均可實(shí)現(xiàn)對微小病灶的靈敏無創(chuàng)檢測或是多轉(zhuǎn)移病灶的精準(zhǔn)安全治療。

       另外，研發(fā)者可以通過替換RDC上的放射 性同位素，使相同的靶向偶聯(lián)藥物可分別用于診斷成像及精準(zhǔn)治療，如替換18F、68Ga等形成診斷RDC，或結(jié)合177Lu等構(gòu)成治療RDC，實(shí)現(xiàn)診療一體化。

       02

       遙遙領(lǐng)先的瑞迪奧

       一款全新的國產(chǎn)自主研發(fā)創(chuàng)新型RDC映入投資者視野。

       11月19日，國內(nèi)創(chuàng)新藥企瑞迪奧與品牌商業(yè)化運(yùn)營企業(yè)百洋醫(yī)藥簽署商業(yè)化協(xié)議，把自主研發(fā)的核醫(yī)學(xué)1類創(chuàng)新藥99mTc-3PRGD2等系列放射 性藥品及SPECT等影像設(shè)備產(chǎn)品，交由百洋醫(yī)藥獨(dú)家代理運(yùn)營。

       99mTc-3PRGD2是瑞迪奧自主研發(fā)的一種锝[99mTc]肼基煙酰胺聚乙二醇雙環(huán)RGD肽注射液，其不僅是多年來國內(nèi)首 個(gè)自主研發(fā)的腫瘤顯像類1類創(chuàng)新藥，也是全球第一個(gè)用于SPECT顯像診斷的廣譜腫瘤顯像劑，目前Ⅲ期臨床已結(jié)束，處在上市申請進(jìn)程中。

       過去多年來，因具有較高成像度、可進(jìn)行腫瘤診斷等功能，PET/CT檢查成為核醫(yī)學(xué)中最常見的臨床應(yīng)用之一。其中，推動PET/CT技術(shù)高速發(fā)展的，是PET/CT檢查可以進(jìn)行腫瘤分期、診斷轉(zhuǎn)移、療效監(jiān)測，從而輔助治療方案的制定、預(yù)后評估等，所以癌癥患者一般要經(jīng)過多次的PET-CT檢測，PET/CT的市場空間也隨著癌癥治療市場騰飛。

       數(shù)據(jù)顯示，僅以18F-FDG為例，2021年國內(nèi)整體市場規(guī)模不超過10億元，而遠(yuǎn)期市場空間有望達(dá)到80億元，這足以證明廣譜腫瘤顯像劑長遠(yuǎn)的市場發(fā)展空間。

       不過，PET/CT影像技術(shù)的局限性在于：1）PET/CT價(jià)格昂貴（2000萬到5000萬不等）、全國PET/CT設(shè)備數(shù)量稀少（僅400余臺）；2）PET/CT單次收費(fèi)昂貴（0.8-1萬元），且絕大多數(shù)地區(qū)未納入醫(yī)保，患者可及性差；3）PET/CT顯像藥物制備相對復(fù)雜，需要醫(yī)用回旋加速器，基層醫(yī)院難以開展。

       99mTc-3PRGD2的研制成功將改變核醫(yī)學(xué)SPECT/CT影像技術(shù)不能用于腫瘤診斷的市場認(rèn)知，同時(shí)將打開并加速SPECT技術(shù)在臨床腫瘤顯像診斷領(lǐng)域的想象空間。

       99mTc-3PRGD2 SPECT/CT的臨床三期數(shù)據(jù)顯示：其不僅具備較強(qiáng)的安全性，而且與18F-FDG PET/CT相比，對肺部腫瘤良惡鑒別診斷的準(zhǔn)確性無顯著差異，對肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確性更為顯著。

       同時(shí)，與PET影像技術(shù)相比，SPECT設(shè)備普及率高且相關(guān)藥物制備簡單，SPECT顯像臨床檢測費(fèi)用低，過去SPECT因缺少有效的顯像藥物限制臨床腫瘤顯像診斷應(yīng)用的窘境，未來將因99mTc-3PRGD2的獲批上市而解除。99mTc-3PRGD2上市后的商業(yè)化加速，也能使更多患者受益。

       值得注意的是，99mTc-3PRGD2屬放射 性核素偶聯(lián)藥物(RDC)范疇。作為目前全球核藥研究領(lǐng)域熱點(diǎn)，RDC被認(rèn)為是最 具潛力、效果最 好的核素藥物研發(fā)方向。諾華爆款核藥Pluvicto、Lutathera均屬此列。

       另外，過去SPECT設(shè)備被PET硬壓一頭與掃描范圍、靈敏度、精確度息息相關(guān)，核醫(yī)學(xué)設(shè)備與核藥往往是“槍”和“彈藥”的關(guān)系。除了核藥研發(fā)外，瑞迪奧還布局了及高靈敏度核醫(yī)學(xué)SPECT/CT的研發(fā)制造；其自研的SPECT/CT為非對稱四探頭SPECT探測器、大孔徑，可提升分辨率、縮短檢查時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了設(shè)備開發(fā)和核藥研發(fā)生產(chǎn)的閉環(huán)生態(tài)。

       03

       百洋創(chuàng)新模式大布局

       瑞迪奧吸引市場眾多眼球的背后有一個(gè)重要的幕后推手，那便是百洋醫(yī)藥母公司百洋醫(yī)藥集團(tuán)。

       除了百洋醫(yī)藥本次與瑞迪奧攜手共同推進(jìn)RDC核藥、分子影像設(shè)備商業(yè)化外，早在2022年，百洋醫(yī)藥集團(tuán)對瑞迪奧進(jìn)行戰(zhàn)略投資，成為了瑞迪奧重要的核心股東。

       而此次瑞迪奧的成果，展現(xiàn)的是母公司的另外一層核心競爭力：作為產(chǎn)業(yè)投資人的眼光和布局。

       如核藥領(lǐng)域，百洋醫(yī)藥集團(tuán)除與瑞迪奧共同進(jìn)行核藥及相關(guān)配套設(shè)備的研發(fā)推進(jìn)，還布局了核醫(yī)學(xué)分子探針平臺，幫助核藥做雙環(huán)肽的篩選。

       雙環(huán)肽簡單字面理解實(shí)際是兩個(gè)環(huán)肽組組成的雙環(huán)肽，其由于分子量介于小分子和大分子之間，可以發(fā)揮在低濃度下即可表現(xiàn)顯著的活性，還可具備小分子透膜和抗體模擬蛋白質(zhì)功能的特性，及具備肽類藥物副作用小、安全性高的特點(diǎn)，其相關(guān)特性將幫助核素藥物進(jìn)一步提升靶向性和精準(zhǔn)度。

       2023年3月和5月，諾華、拜耳曾分別以5000萬美元+17億美元里程碑、4500萬美元首付+潛在17億美元里程碑拿下Bicycle公司的雙環(huán)肽RDC權(quán)益，進(jìn)一步彰顯了MNC對于這個(gè)方向的看好。百洋醫(yī)藥集團(tuán)在雙環(huán)肽技術(shù)領(lǐng)域的前沿布局有望幫助核藥在下一代藥物技術(shù)發(fā)展上取得領(lǐng)先優(yōu)勢。

       如此能看出，與傳統(tǒng)藥企不同，百洋一方面是產(chǎn)業(yè)鏈縱深布局，一方面集團(tuán)內(nèi)各體系相互協(xié)同：百洋醫(yī)藥集團(tuán)與國家級院校科研機(jī)構(gòu)合作挖掘源頭創(chuàng)新，旗下產(chǎn)業(yè)基金投資早期的Biotech項(xiàng)目并鎖定其商業(yè)化權(quán)益，最終讓百洋醫(yī)藥商業(yè)化平臺實(shí)現(xiàn)源源不斷的創(chuàng)新品種納入。

       這一模式的優(yōu)越性在于，投資和孵化的項(xiàng)目幾乎均由母公司出資，上市體系完全規(guī)避了項(xiàng)目投資的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，待創(chuàng)新項(xiàng)目成熟后，也可借助上市公司的商業(yè)化能力，把創(chuàng)新產(chǎn)品的市場價(jià)值進(jìn)行快速釋放。

       這一創(chuàng)新模式的威力已經(jīng)初步顯現(xiàn)，其中最經(jīng)典案例莫過于百洋醫(yī)藥正在運(yùn)營的人工心臟：百洋醫(yī)藥集團(tuán)2016年起對同心醫(yī)療多輪投資，目前同心醫(yī)療已經(jīng)成為國內(nèi)心室輔助裝置市場的領(lǐng)軍者，其核心產(chǎn)品——NMPA唯一認(rèn)可的全磁懸浮技術(shù)人工心臟，已有超過160例的植入。

       結(jié)語：面對如火如荼的核藥市場，百洋和瑞迪奧并非跟隨者，而是站在了全球前沿的眼光選擇了能優(yōu)化醫(yī)療場景、市場領(lǐng)先的技術(shù)進(jìn)行布局。核藥創(chuàng)新黃金時(shí)代已到，國內(nèi)藥企也將加速創(chuàng)新，去滿足巨大的臨床未滿足需求。