兩度登頂JAMA主刊，君實(shí)生物特瑞普利單抗建立肺癌圍手術(shù)期治療新模式

       2024年1月17日，當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年1月16日，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授牽頭開展的特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）圍手術(shù)期治療的Ⅲ期研究（NEOTORCH）獲國(guó)際頂/尖權(quán)威期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（Journal of the American Medical Association，JAMA，影響因子：120.7）發(fā)表，成為全球第一個(gè)登頂JAMA主刊的肺癌圍手術(shù)期（涵蓋新輔助和輔助）免疫治療研究，樹立肺癌圍手術(shù)期治療新標(biāo)桿。本文的通訊作者是陸舜教授，共同第一作者是陸舜教授，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院張偉教授，湖南省腫瘤醫(yī)院鄔麟教授、王文祥教授，以及同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院張鵬教授。

       NEOTORCH研究（NCT04158440）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，旨在比較特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合化療用于可切除Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者圍手術(shù)期治療的療效和安全性。作為全球第一個(gè)抗PD-1單抗用于NSCLC圍手術(shù)期（涵蓋新輔助和輔助治療）治療達(dá)到無事件生存期（EFS）陽性結(jié)果的Ⅲ期臨床研究，NEOTORCH在2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）全體大會(huì)系列4月會(huì)議以及ASCO年會(huì)上公布了Ⅲ期NSCLC患者的EFS期中分析結(jié)果，獲得國(guó)際學(xué)者的廣泛關(guān)注。此次再獲全球排名TOP4的SCI學(xué)術(shù)期刊JAMA發(fā)表，也讓特瑞普利單抗成為第一個(gè)兩度登頂JAMA主刊的國(guó)產(chǎn)PD-(L)1抑制劑。

       NEOTORCH研究主要研究者陸舜教授表示："不論是臨床診療水平還是臨床科研能力，我們已經(jīng)由此前的‘跟跑者'逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)?lsquo;同行者'甚至在一些方面成為‘領(lǐng)跑者'。越來越多的中國(guó)創(chuàng)新方案扎根中國(guó)，走向世界，并最終改變?nèi)蛑委煒?biāo)準(zhǔn)。此次NEOTORCH獲得JAMA發(fā)表是一個(gè)起點(diǎn)，中國(guó)原創(chuàng)的‘3+1+13'圍術(shù)期治療模式具有最高循證醫(yī)學(xué)價(jià)值，必將為患者建立新的治療標(biāo)準(zhǔn)，為中國(guó)乃至全球肺癌診療格局帶來變革。"

       作為目前納入中國(guó)最大樣本可切除Ⅲ期NSCLC患者的圍手術(shù)期前瞻性Ⅲ期臨床研究，NEOTORCH共納入404例Ⅲ期NSCLC患者（特瑞普利單抗聯(lián)合化療組202例，安慰劑聯(lián)合化療組202例），以1:1的比例隨機(jī)接受特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合化療術(shù)前3周期及術(shù)后1周期圍手術(shù)治療，隨后接受特瑞普利單抗或安慰劑鞏固治療13周期（即："3+1+13"治療模式）。

       截至2022年11月30日（中位隨訪18.3個(gè)月），研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療后特瑞普利單抗單藥?kù)柟讨委?，可顯著延長(zhǎng)可切除Ⅲ期NSCLC患者的EFS，明顯提高主要病理緩解（MPR）和完全病理緩解（pCR）率。無論腫瘤分期（ⅢA期或ⅢB期）、組織亞型（鱗癌或非鱗癌）及PD-L1表達(dá)如何，EFS均可獲益，同時(shí)OS也顯示出明顯的獲益趨勢(shì)，安全性可預(yù)期、可管理。

       與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)患者的EFS（研究者評(píng)估的中位EFS為：尚未成熟 vs. 15.1個(gè)月），將疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%（HR=0.40；95%CI：0.28-0.57)，雙側(cè)P<0.001。

       特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的MPR率明顯更優(yōu)，是安慰劑聯(lián)合化療組的6倍（盲態(tài)獨(dú)立中心病理[BIPR]評(píng)估的MPR率分別為48.5% vs. 8.4%）。同時(shí)，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的pCR率也較安慰劑聯(lián)合化療組提高了25倍（BIPR評(píng)估的pCR率分別為24.8% vs. 1.0%）。

       特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯著改善患者的無病生存期（DFS），將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%（HR=0.50；95%CI: 0.33-0.76），并且特瑞普利單抗組有明顯的OS獲益趨勢(shì)（中位OS分別為：尚未達(dá)到 vs. 30.4個(gè)月，HR=0.62[95% CI: 0.38-1.00]）。

       聯(lián)合特瑞普利單抗后的新輔助治療為更多患者帶來了根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，手術(shù)切除率分別為82.2% vs. 73.3%，其中特瑞普利單抗組有95.8%的患者實(shí)現(xiàn)R0切除。

       兩組治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）發(fā)生率相似，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

       基于NEOTORCH取得的卓越成果，2023年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)特瑞普利單抗聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療，繼之特瑞普利單抗單藥作為輔助治療，用于可切除IIIA-IIIB期NSCLC的成人患者，成為我國(guó)第一個(gè)獲批的肺癌圍手術(shù)期療法。

       君實(shí)生物總經(jīng)理兼首席執(zhí)行官鄒建軍博士表示："此次NEOTORCH的重要研究成果獲得JAMA發(fā)表，體現(xiàn)了國(guó)際學(xué)術(shù)界對(duì)特瑞普利單抗及全球新創(chuàng)的‘3+1+13'肺癌圍手術(shù)期免疫治療模式的高度認(rèn)可。我們期待，特瑞普利單抗能夠引領(lǐng)我國(guó)肺癌圍手術(shù)期治療進(jìn)入免疫新時(shí)代，推動(dòng)腫瘤治療的‘慢病化'進(jìn)程。君實(shí)生物也將持續(xù)創(chuàng)新，為患者帶來更多更好的創(chuàng)新療法選擇！"

       【參考文獻(xiàn)】

       1. Lu S, Zhang W, Wu L, Wang W, Zhang P, Neotorch Investigators. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non–Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(3):201–211. doi:10.1001/jama.2023.24735

       —— 完 ——

       關(guān)于NEOTORCH研究

       NEOTORCH研究（NCT04158440）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，旨在比較特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合化療用于可切除Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者圍手術(shù)期治療的療效和安全性。研究共納入501例Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者，以1:1的比例隨機(jī)接受特瑞普利單抗（240mg）或安慰劑聯(lián)合化療術(shù)前3周期及術(shù)后1周期圍手術(shù)治療（鱗癌患者化療方案為紫杉類+鉑類，非鱗癌患者化療方案為培美曲塞+鉑類），隨后接受特瑞普利單抗（240mg）或安慰劑鞏固治療13周期。研究按照疾病分期（Ⅱ期 vs. ⅢA期 vs. ⅢB期）、PD-L1表達(dá)狀態(tài)（≥1% vs. <1%或無法評(píng)估）、擬手術(shù)方式（全肺切除術(shù) vs. 肺葉切除術(shù)）和組織學(xué)分型（鱗癌 vs. 非鱗癌）進(jìn)行分層。主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的Ⅲ期及Ⅱ-Ⅲ期患者的EFS、BIPR評(píng)估的Ⅲ期及Ⅱ-Ⅲ期患者的MPR。次要終點(diǎn)包括OS、獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的EFS、pCR、DFS和安全性等。

       關(guān)于特瑞普利單抗注射液（拓益）

       特瑞普利單抗注射液（拓益）作為我國(guó)批準(zhǔn)上市的第一個(gè)國(guó)產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，獲得國(guó)家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目支持，并榮膺國(guó)家專利領(lǐng)域最高獎(jiǎng)項(xiàng)"中國(guó)專利金獎(jiǎng)"。

       特瑞普利單抗至今已在全球（包括中國(guó)、美國(guó)、東南亞及歐洲等地）開展了覆蓋超過15個(gè)適應(yīng)癥的40多項(xiàng)由公司發(fā)起的臨床研究。正在進(jìn)行或已完成的關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究在多個(gè)瘤種范圍內(nèi)評(píng)估特瑞普利單抗的安全性及療效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、腎癌及皮膚癌等。

       截至目前，特瑞普利單抗已在中國(guó)獲批7項(xiàng)適應(yīng)癥：用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療（2018年12月）；用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療（2021年2月）；用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療（2021年4月）；聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療（2021年11月）；聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線治療（2022年5月）；聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療（2022年9月）；聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療，繼之本品單藥作為輔助治療，用于可切除IIIA-IIIB期非小細(xì)胞肺癌的成人患者（2023年12月）。2020年12月，特瑞普利單抗首次通過國(guó)家醫(yī)保談判，目前已有6項(xiàng)獲批適應(yīng)癥納入《國(guó)家醫(yī)保目錄（2023年）》，是目錄中唯一用于治療黑色素瘤的抗PD-1單抗藥物。

       在國(guó)際化布局方面，特瑞普利單抗已作為第一款鼻咽癌藥物在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，其在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤、食管癌、小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定、1項(xiàng)優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定和5項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。

       2022年12月和2023年2月，歐洲藥品管理局（EMA）和英國(guó)藥品和保健品管理局（MHRA）分別受理了特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療以及聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線治療的上市許可申請(qǐng)（MAA）。2023年11月，澳大利亞藥品管理局（TGA）受理了特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑/吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期鼻咽癌成人患者的一線治療，以及作為單藥治療既往含鉑治療過程中或治療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的成人患者的上市許可申請(qǐng)，特瑞普利單抗治療鼻咽癌獲得TGA授予孤兒藥資格認(rèn)定。

       消息來源：君實(shí)生物