展望2024 | 阿爾茲海默癥治療將全面邁進(jìn)新時(shí)代

       阿爾茨海默癥患者的腦海中，仿佛有一塊橡皮擦，擦去了記憶和時(shí)光。這是一件多么可怕的事情，意味著你的成就、你的經(jīng)歷、你的所愛，全部都離你而去，那么活著，也僅僅只是活著而已。多年來(lái)，全球藥企投入了巨大的經(jīng)費(fèi)進(jìn)行阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)，但大部分以失敗告終，前路茫茫似乎看不到希望。

       所幸，我們生活在一個(gè)不斷進(jìn)取的時(shí)代，隨著近期阿爾茨海默癥新藥在中國(guó)的獲批，這一長(zhǎng)久未曾進(jìn)展的領(lǐng)域正在不斷透進(jìn)光來(lái)。

       重磅新藥

       侖卡奈單抗（Lecanemab）的獲批，似乎正在成為治療阿爾茲海默癥的一個(gè)里程碑。作為2003年來(lái)首獲美國(guó)FDA完全批準(zhǔn)的治療阿爾茲海默癥新藥，侖卡奈單抗確實(shí)十分優(yōu)秀。

       2022年11月，侖卡奈單抗針對(duì)早期阿爾茲海默癥的III期試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。這項(xiàng)被稱為Clarity AD研究的試驗(yàn)共在北美、歐洲、亞洲的235個(gè)研究點(diǎn)入組1795名患者，主要終點(diǎn)為治療18個(gè)月后臨床癡呆評(píng)分總和（CDR-SB）相較于基線的變化，該評(píng)分越高意味著患者臨床功能越低。

       試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受治療18個(gè)月后，侖卡奈單抗組和安慰劑組的CDR-SB評(píng)分分別為1.21和1.66。相較安慰劑組，侖卡奈單抗組CDR-SB評(píng)分低0.45，評(píng)分增速降低了27%。此外，接受治療6個(gè)月后，侖卡奈單抗組CDR-SB評(píng)分就開始出現(xiàn)顯著性差異，且兩組評(píng)分的絕 對(duì)差異隨著時(shí)間的推移而擴(kuò)大。

       基于觀察到的數(shù)據(jù)和外推至30個(gè)月的CDR-SB進(jìn)行的斜率分析，接受侖卡奈單抗治療25.5個(gè)月相當(dāng)于安慰劑治療18個(gè)月時(shí)的水平，這表明侖卡奈單抗可以延緩疾病進(jìn)展達(dá)7.5個(gè)月。

       侖卡奈單抗使患者CDR-SB的臨床下降減少了27%

       圖片來(lái)源：華福證券研報(bào)

       這項(xiàng)臨床試驗(yàn)也成為侖卡奈單抗在此次中國(guó)獲批的依據(jù)。

       侖卡奈單抗成功上市，也為后來(lái)者在阿爾茨海默癥治療藥物的研發(fā)注入了一劑強(qiáng)心劑。不過，也不能過于樂觀，因?yàn)榈侥壳盀橹?，阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制對(duì)人類來(lái)說，還是個(gè)迷。

       未解之謎

       1907年，德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer發(fā)表了一個(gè)病例，他持續(xù)跟蹤一名女性患者的病程進(jìn)展直至她在發(fā)病后四年半死亡，并在患者腦組織中發(fā)現(xiàn)大量神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。1910年，德國(guó)著名精神病學(xué)家Emil Kraepelin首次將由此種病理改變引起的臨床癥狀與體征命名為“阿爾茨海默癥”。在中國(guó)，該疾病也被稱為“老年癡呆”。

       對(duì)于阿爾茨海默癥的研究迄今已過百年，但依然未取得突破性進(jìn)展。

       阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全破譯具體機(jī)制，通常認(rèn)為是老化、遺傳和環(huán)境多種因素的共同結(jié)果?；颊咧衅毡榇嬖谏窠?jīng)元丟失、突觸障礙、胞外淀粉樣蛋白β（Aβ）沉積形成淀粉樣斑塊、異常磷酸化Tau蛋白形成胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)。

       目前致病機(jī)制主要存在三大主流假說：

       Aβ類淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說

       Aβ沉積形成淀粉樣斑塊是阿爾茨海默癥的主要病理特征之一。Aβ由淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)分泌酶降解生成，在淀粉樣途徑中，APP被BACE剪切產(chǎn)生sAPPβ蛋白，sAPPβ蛋白被γ-secretase繼續(xù)剪切，生成包括Aβ1-42、Aβ1-40等Aβ多肽并釋放到胞外，最終聚集形成淀粉樣蛋白斑，導(dǎo)致阿爾茨海默癥發(fā)生。渤健的Aducanumab、Lecanemab和禮來(lái)的Donanemab都是靶向Aβ淀粉樣蛋白的阿爾茨海默癥藥物，為Aβ假說提供堅(jiān)定支撐。

       β類淀粉樣蛋白的級(jí)聯(lián)反應(yīng)和主要治療方法

       圖片來(lái)源：西南證券研報(bào)

       Tau蛋白異常磷酸化假說

       病理狀態(tài)下，胞內(nèi)Tau蛋白過度或異常磷酸化使其喪失促微管組裝的生物學(xué)活性，微管解聚、軸突運(yùn)轉(zhuǎn)出現(xiàn)障礙，進(jìn)而引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致阿爾茨海默癥發(fā)生。Tau蛋白的磷酸化與阿爾茨海默癥患者病程中認(rèn)知功能缺失密切相關(guān)。以Tau蛋白為靶點(diǎn)的阿爾茨海默癥藥物正在研發(fā)中，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的有Tideglusib、Saracatinib、Nilotinib等小分子抑制劑。

       Tau蛋白異常磷酸化路線和主要治療方法

       來(lái)源：西南證券研報(bào)

       膽堿能假說

       該假說認(rèn)為阿爾茨海默癥產(chǎn)生是由于患者腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)存在缺陷，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元受到損傷。乙酰膽堿酯酶（AChE）和乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的活性下降是乙酰膽堿（Ach）濃度下降、膽堿能活性下降的主要原因。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，截至目前全球共有141種阿爾茨海默癥治療方法或藥物研發(fā)管線，其中與神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)以及突觸功能改善上相關(guān)的藥物管線有15個(gè)。

       阿爾茨海默癥膽堿能神經(jīng)元的化學(xué)變化

       來(lái)源：西南證券研報(bào)

       根據(jù)世界衛(wèi)生組織《2023年世界社會(huì)報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，2021年全球65歲以上老年人口數(shù)約為7.6億，預(yù)計(jì)2050年全球老年人口數(shù)將增至16億以上，人口老齡化背景下癡呆及輕度認(rèn)知損害患者數(shù)將持續(xù)增加。截至2018年全球約3310萬(wàn)人患有阿爾茨海默癥，2050年這一數(shù)字將增至2.42億。

       而在中國(guó)，據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2020年中國(guó)阿爾茨海默癥患者數(shù)為1250萬(wàn)人，預(yù)計(jì)將在2030年增至1950萬(wàn)人；1990年阿爾茨海默癥的死亡順位處于第10位，20年后已躍升至第5位。不論是年齡標(biāo)化患病率，還是年齡標(biāo)化死亡率均高于全球平均水平。

       根據(jù)《中國(guó)阿爾茨海默癥診治指南》，膽堿酯酶抑制劑中的多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏是目前治療輕中度阿爾茨海默癥推薦用藥，中重度患者則推薦使用谷氨酸受體拮抗劑中的美金剛。

       但這些推薦用藥療效普遍不足，只能短期控制癥狀，難以針對(duì)明確病因機(jī)制入手延緩疾病進(jìn)程。根據(jù)《阿爾茨海默病患者需求洞察報(bào)告》，在接受調(diào)查的1000名受訪患者中（75.7%接受了藥物治療），其中有近半數(shù)接受藥物治療患者反饋了對(duì)現(xiàn)有藥物治療效果的不滿意。

       因此，市場(chǎng)急需治療阿爾茨海默癥新藥。

       但由于發(fā)病機(jī)制不明確，關(guān)于阿爾茨海默癥的新藥研發(fā)可謂屢戰(zhàn)屢敗。

       根據(jù)美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，全球累計(jì)在阿爾茲海默病上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率超過99%。

       2012年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物Bapineuzumab在III期臨床慘遭失??；2014年，羅氏的Gantenerumab的III期臨床宣告失??；2016年，新加坡生物技術(shù)公司TauRx的LMTX宣布III期臨床試驗(yàn)未能改善患者的認(rèn)知功能宣告失?。?017年，默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥物Verubecestat；2018年，強(qiáng)生宣布其終止了BACE抑制劑Atabecestat II/III期臨床試驗(yàn)等。

       直到2021年6月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Aducanumab的上市，才終結(jié)了2003年之后未有阿爾茨海默癥治療藥物獲批的尷尬處境。

       但是，這款藥物的上市卻引起了很大的爭(zhēng)議。

       艱難前行

       Aducanumab由渤健和衛(wèi)材合作開發(fā)，是一種高親和力、靶向-Aβ構(gòu)象表位的全人IgG1單克隆抗體，可選擇性與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，通過激活免疫系統(tǒng)清除大腦中沉積Aβ蛋白，進(jìn)而延緩AD進(jìn)程，有效支持了淀粉樣蛋白假說。

       然而，在2019年3月，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)ENGAGE和EMERGE在III期臨床中展現(xiàn)相反結(jié)果：在EMERGE III期臨床研究中，Aducanumab高劑量組可有效緩解患者認(rèn)知下降，但在ENGAGE III期中，Aducanumab未能達(dá)到顯著性差異。

       不過經(jīng)過曲折的探索和溝通之后，美國(guó)FDA最終還是于2021年6月附條件批準(zhǔn)了Aducanumab上市。

       上文所述的侖卡奈單抗可視為Aducanumab的升級(jí)版。

       Aducanumab的臨床數(shù)據(jù)

       圖片來(lái)源：中信建投證券

       事實(shí)上，在Aducanumab與侖卡奈單抗之外，還有一款來(lái)自禮來(lái)的多奈單抗（Donanemab）更受矚目。

       John R.Sims團(tuán)隊(duì)在2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上宣布，Donanemab的III期臨床試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ 2取得成功，相關(guān)研究成功同步發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）上。

       從主要研究終點(diǎn)來(lái)看，在低/中水平tau病理的早期阿爾茨海默癥患者中，根據(jù)整合阿爾茨海默癥量表（iADRS）評(píng)分，與安慰劑治療相比，Donanemab治療將患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了35.1%；在全部人群中，Donanemab治療將患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了22.3%。此外，低/中水平tau病理的早期阿爾茨海默癥患者中，47%的患者在接受Donanemab治療1年后病情穩(wěn)定，而接受安慰劑治療的患者中只有29%病情穩(wěn)定。

       如果換算成更直觀具體的數(shù)據(jù)的話，在76周時(shí)，接受Donanemab治療的早期阿爾茨海默癥患者的iADRS下降延遲了4.36個(gè)月，CDR-SB下降延遲了7.53個(gè)月。

       Donanemab在2023年1月份因使用藥物超12個(gè)月的患者數(shù)量不足而未獲得美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)，目前禮來(lái)已就Donanemab在中美都遞交了上市申請(qǐng)，有望在2024年獲批上市。

       Donanemab與侖卡奈單抗的臨床數(shù)據(jù)對(duì)比

       圖片來(lái)源：華福證券研報(bào)

       在小分子方面，Blarcamesine是“未來(lái)之星”。

       Blarcamesine（ANAVEX2-73）是一款由Anavex Life Sciences開發(fā)的靶向Sigma-1的口服小分子激動(dòng)劑，可有效改善神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)線粒體活化水平并改善神經(jīng)炎癥。

       目前，Blarcamesine已完成針對(duì)阿爾茨海默癥的IIa期和IIb/III期臨床試驗(yàn)，針對(duì)帕金森病癡呆的II期概念驗(yàn)證研究，以及針對(duì)成年Rett綜合征患者的II期和III期研究。

       2023年12月歐洲EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）宣布支持Blarcamesine在歐盟提交上市許可申請(qǐng)，因此，Blarcamesine有望成為新機(jī)制下的首 個(gè)治療阿爾茲海默癥的小分子藥物。

       Blarcamesine在阿爾茲海默病患者中的療效

       圖片來(lái)源：中信建投證券研報(bào)

       司美格魯肽在降糖和減重領(lǐng)域大殺四方的時(shí)候，也不忘將觸手伸向阿爾茲海默癥領(lǐng)域。諾和諾和已開啟兩項(xiàng)全球多中心阿爾茲海默病臨床，均預(yù)計(jì)納入1840名患者，結(jié)果有望于2026年披露。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球阿爾茲海默病在研新藥超600款，除靶向Aβ與Tau的藥物路線外，還有其他很多研發(fā)路線也在不斷取得進(jìn)展：Semorinemab是一種人源化的抗tau IgG4單克隆抗體，由基因泰克開發(fā)；Atuzaginstat是一款牙齦菌蛋白酶（gingipain）抑制劑，可以降低牙齦卟啉單胞菌毒性，降低細(xì)菌負(fù)荷，從而改善阿爾茨海默癥進(jìn)展；ATH-1017是一種小分子藥物，旨在增強(qiáng)肝細(xì)胞 生長(zhǎng)因子在其受體MET上的活性，由Athira Pharma開發(fā)；AGB101是一款低劑量的抗癲癇藥物，使早期阿爾茨海默癥患者海馬回出現(xiàn)神經(jīng)過度活躍的情況減弱，由AgeneBio開發(fā)等；Protollin是第一個(gè)被用于預(yù)防阿爾茨海默癥的鼻腔疫苗等等。

       國(guó)內(nèi)方面，2019年11月，國(guó)家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)中國(guó)海洋大學(xué)、中科院上海藥物所與上海綠谷研發(fā)的甘露特納用于治療輕度至中度阿爾茨海默癥癥；在研產(chǎn)品中，除了恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707屬于Aβ抑制劑外，多數(shù)國(guó)內(nèi)藥企研發(fā)目前主要聚焦抑制AChE和NMDA受體。

       這里不得不提到通化金馬的1.1類新藥琥珀八氫氨吖啶片，該藥物是一款A(yù)ChE抑制劑。通化金馬于2023年8月底召開了III期臨床試驗(yàn)揭盲預(yù)備會(huì)，宣布正式完成盲態(tài)數(shù)據(jù)審核，通化金馬的股價(jià)也由此開啟了超過200%的漲幅。

       國(guó)內(nèi)治療阿爾茨海默癥的主要在研小分子藥物研發(fā)進(jìn)展

       圖片來(lái)源：華福證券研報(bào)

       結(jié)語(yǔ)

       盡管在研發(fā)方面，各種路線都在十分努力地證明自己，但從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中我們也看到，這些都不是治療阿爾茲海默癥真正有效的藥物。只因?yàn)榘l(fā)病機(jī)制沒有搞清楚，目前所做的諸多努力僅僅只能夠延緩阿爾茲海默癥的進(jìn)展，而不是徹底治愈。不過不必太過沮喪，在科學(xué)家的傾情努力下，曙光似乎就在眼前。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。