12月21日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，強(qiáng)生旗下子公司楊森制藥的一款三特異性抗體「JNJ-80948543 」臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，已獲受理，用于開(kāi)發(fā)治療 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。
JNJ-80948543 是一種潛在的同類首 創(chuàng)三特異性抗體，用于治療具有高度未滿足醫(yī)療需求的B-NHL惡性腫瘤。目前正在進(jìn)行針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者的 I 期劑量遞增研究。
圖源:CDE官網(wǎng)
B-NHL
B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是全球最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。B-NHL可發(fā)生于不同年齡段，其中，中老年群體較為常見(jiàn)，男性患者多于女性，其具有高度異質(zhì)性且病情發(fā)展迅速，惡性程度較高。
盡管現(xiàn)有療法有所改善，但復(fù)發(fā)/難治性 （R/R） B-NHL 的特征是預(yù)后不良。結(jié)合 T 細(xì)胞的免疫療法，如嵌合抗原受體 T 細(xì)胞 （CAR-T） 或雙特異性分化簇 （CD）3 重定向抗體，在臨床上顯示出有希望的反應(yīng)率。
CD79b 和 CD20 是經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的理想的T細(xì)胞重定向靶點(diǎn)，使用三特異性 T 細(xì)胞重定向抗體對(duì) B-NHL 細(xì)胞進(jìn)行雙重抗原識(shí)別有可能通過(guò)親和力效應(yīng)增強(qiáng)腫瘤結(jié)合，在存在異質(zhì)性細(xì)胞群的情況下最大限度地根除腫瘤，并通過(guò)腫瘤抗原逃逸防止耐藥性。
而JNJ-80948543 是一種全人源免疫球蛋白 G1 三特異性抗體，由抗 CD3? 單鏈可變片段 （scFv）、抗 CD20 scFv 和抗 CD79b 片段抗原結(jié)合 （Fab） 結(jié)構(gòu)域和效應(yīng)沉默 Fc 組成。
據(jù)Janssen在ASH上發(fā)表的期刊資料：
JNJ-80948543 在表達(dá)不同內(nèi)源性 CD79b 和 CD20 受體密度的淋巴瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出高親和力和 48 小時(shí)內(nèi)的穩(wěn)定結(jié)合。并且在與抗原陰性細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，對(duì)靶細(xì)胞活力或T細(xì)胞活化沒(méi)有影響。
因此，JNJ-80948543 是根據(jù)生物物理評(píng)估、低親和力 CD3 參與以及在多種淋巴瘤模型中觀察到的治療效果的最 佳選擇。
三特異性抗體
三特異性抗體的概念在30多年前已出現(xiàn)，利用3個(gè)Fab偶聯(lián)，其中2個(gè)Fab分別與T細(xì)胞結(jié)合，另一個(gè)Fab與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤。
從結(jié)構(gòu)上可以分為IgG-like和非IgG-like兩種類型。
IgG-like構(gòu)型與完整的抗體結(jié)構(gòu)類似，含有Fc區(qū)域，它能增強(qiáng)抗體的二聚化、純化、穩(wěn)定性及半衰期。
非IgG-like構(gòu)型通過(guò)linker連接不同的結(jié)構(gòu)域，如Fab、scFv、sdAb，該類抗體通常由于分子量小，通常具有更好的腫瘤滲透性，同時(shí)，由于缺少Fc區(qū)域，也可以避免Fc相關(guān)的副作用。
三特異性抗體構(gòu)型
目前，賽諾菲在三抗的研究中位于國(guó)際前列，已有兩個(gè)藥物處于臨床I期。
賽諾菲三款三抗
SAR441236是賽諾菲設(shè)計(jì)的第一款靶向SHIV的三抗，靶向結(jié)合CD4bs，V1V2多糖位和MPER表位，處于臨床Ⅰ期。
SAR442257（CD28/CD3/CD38），是第二款靶向CD3/CD28/CD38的三抗，處于臨床Ⅰ期。
SAR443216（CD28/CD3/HER2）是第三款靶向CD28/CD3/HER2的三抗，處于臨床Ⅰ期。
sanofi部分管線
除賽諾菲外，Harpoon等公司也有藥物進(jìn)入I期臨床。在國(guó)內(nèi)，百利藥業(yè)處于三抗領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，有多個(gè)藥物處于臨床I期，嘉和藥業(yè)的藥物處于臨床I/2期。其他如惠和生物、恩沐/博銳生物、基石藥業(yè)等一眾企業(yè)也都在三抗新賽道上奮起直追。
目前，三特異性抗體的研究呈現(xiàn)出良好的上升趨勢(shì)，Janssen的這款三特異性抗體的在華申報(bào)成功獲得受理，也給相關(guān)企業(yè)打了一劑“強(qiáng)心針”！
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