免疫系統(tǒng)能夠完成從殺死病毒到抗擊癌癥等許多生物過程，這在很大程度上要歸功于約 100 種稱為細胞因子的關鍵細胞信號傳導蛋白，它們指示免疫細胞該做什么。細胞因子也是治療類風濕性關節(jié)炎、COVID-19 和癌癥等多種疾病的藥物的靶標，但是在此之前，科學家們還沒有全面了解不同的免疫細胞是如何對不同的細胞因子做出反應的，因為免疫系統(tǒng)是如此復雜。
在一項新的研究中，來自美國布羅德研究所的研究人員構建出一種新的定量確定每種細胞類型中每種細胞因子誘導的總體基因表達變化的大型全局參考圖譜。它可以幫助科學家和臨床醫(yī)生更好地了解細胞因子在健康和疾病中的作用。該參考圖譜被稱為免疫反應詞典（Immune Response Dictionary）。相關研究結果于2023年12月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文“Dictionary of immune responses to cytokines at single-cell resolution”。
這些作者利用單細胞 RNA 測序分析單個細胞的基因表達，發(fā)現(xiàn)了 86 種主要細胞因子如何影響小鼠的 17 種免疫細胞類型。他們發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的復雜程度令人驚訝：細胞因子能引發(fā)更多的免疫反應，而且免疫細胞能發(fā)揮的功能也比以前想象的要多。
他們還為科學家們開發(fā)了名為“免疫反應富集分析（Immune Response Enrichment Analysis, IREA）”的軟件，這樣就可用它來識別疾病或藥物反應中最活躍的細胞因子，以及不同的免疫細胞如何根據(jù)接收到的細胞因子信號發(fā)揮不同的功能。
研究意義
論文第一作者兼論文共同通訊作者、布羅德研究所Nir Hacohen實驗室前博士后研究員Ang Cui認為這是第一部單細胞分辨率的免疫反應詞典，它以前所未有的規(guī)模記錄了每種主要免疫細胞類型對體內(nèi)每種主要細胞因子的反應。
典型的免疫反應研究可能會在幾種條件下觀察大約五種免疫細胞類型，而這項新的研究觀察了幾乎所有主要免疫細胞類型對幾乎所有主要細胞因子的反應。這就是 1400 多種細胞因子-細胞類型組合，比一般研究大兩個數(shù)量級，使得能夠全面記錄免疫系統(tǒng)的復雜性。這種規(guī)模是獨一無二的，而且以單細胞分辨率進行研究也很關鍵，因為事實證明，如果分離出單個巨噬細胞，實際上存在著不同類型的單核細胞和巨噬細胞。
單細胞分辨率可以更自然地觀察到這些細胞亞群。這些作者還決定在小鼠體內(nèi)而不是在細胞培養(yǎng)物中進行這項研究。多年來有很多論文都提到，人們在實驗室的培養(yǎng)皿中用細胞因子刺激細胞，但從來不知道這對動物意味著什么。這是他們第一次在生理學背景下這樣做。
這項新的研究可能會產(chǎn)生深遠的影響，加速人們對天然免疫反應和人類免疫相關疾病的了解。對于許多免疫介導的疾病，目前還沒有治愈或治療的方法。有些患者會對治療產(chǎn)生抗藥性，而且人們無法預測那些患者會這樣。
還有許多問題尚未解決，有了這一基礎參考圖譜，可以大大提高人們對免疫系統(tǒng)的認識。將來，當醫(yī)生給患者使用針對免疫系統(tǒng)的細胞因子療法時，他們有可能在這種免疫反應詞典中尋找預期的細胞級免疫反應。
主要發(fā)現(xiàn)
這些作者發(fā)現(xiàn)，對細胞因子的免疫反應和免疫細胞的可塑性都比他們以前認識到的要復雜得多。即使是 IL-1β---一種最早發(fā)現(xiàn)也是研究得最多的細胞因子之一，它誘導的反應也比以前已知的要復雜得多。IL-1β 可以在每種細胞類型中誘導不同的反應，這說明了單一細胞因子如何引發(fā)協(xié)調(diào)的多細胞免疫反應。只有繪制出每種免疫細胞對細胞因子反應的全局圖譜，才能揭示這一點。
細胞因子產(chǎn)生圖譜。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06816-9。
Hacohen認為這種免疫反應詞典給了他們帶來很多驚喜。他們發(fā)現(xiàn)的有關 IL-1β 的信息令他震驚。他認為這將幫助很多人了解這種核心細胞因子。
這項新的研究還展示了免疫細胞的可塑性。例如，眾所周知，巨噬細胞會極化為M1樣（促炎）或M2樣（修復）狀態(tài)，但人們不知道其他免疫細胞類型是如何極化的。這些作者發(fā)現(xiàn)，每種免疫細胞類型都可以根據(jù)它們接受的細胞因子極化成不同的狀態(tài)。例如，自然殺傷細胞可以根據(jù)他們給予它們的細胞因子發(fā)揮不同的功能。
如何利用這些發(fā)現(xiàn)？
Cui認為從長遠來看，更準確地了解體內(nèi)免疫反應可以實現(xiàn)精準醫(yī)學，克服目前為廣泛疾病創(chuàng)造有效免疫療法的局限性。例如，如果人們想知道哪些細胞因子可以觸發(fā)特定的基因，這種免疫反應詞典也可以用于基礎生物學研究。
這些作者已經(jīng)使用他們開發(fā)的軟件探究了四種疾病---狼瘡、癌癥、新冠肺炎和丙型肝炎---的免疫反應。它確定了每種疾病最活躍的細胞因子。
Hacohen希望他們的方法能幫助科學家們理解任何免疫過程、疫苗、疾病或治療反應，從而推斷出哪些細胞因子在其中起作用。然后，就可以在動物模型中阻斷這些細胞因子，看看它們的作用是什么。
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