雙抗ADC，下一個(gè)爆發(fā)領(lǐng)域？

       導(dǎo)讀：百利天恒、百奧賽圖……

• 2024年1月8日，百奧賽圖宣布與Radiance達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家選擇與授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Radiance有權(quán)選擇獲得一款百奧賽圖同類全人HER2/TROP2雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（雙抗ADC）的授權(quán)，用于針對(duì)任何人類疾病的治療性產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。
• 2023年12月11日，百利天恒宣布與百時(shí)美施貴寶（BMS）達(dá)成合作，雙方將在美國(guó)聯(lián)合開(kāi)發(fā)并商業(yè)化 BL-B01D1；百利天恒保留中國(guó)大陸的獨(dú)家權(quán)益，而百時(shí)美施貴寶將獲得在全球其他市場(chǎng)的獨(dú)家許可。

       過(guò)去兩年全球ADC領(lǐng)域交易火熱，海外ADC領(lǐng)域龍頭Seagen、ImmunoGen先后被收購(gòu)，第一三共大部分ADC產(chǎn)品與MNC達(dá)成合作，國(guó)內(nèi)藥企科倫博泰、百力司康、映恩生物、翰森制藥、恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、康諾亞、宜聯(lián)生物、啟德醫(yī)藥等公司的ADC產(chǎn)品頻繁出海。

       而現(xiàn)在，雙抗ADC成為交易的新戰(zhàn)場(chǎng)。

       雙抗ADC，國(guó)內(nèi)藥企占據(jù)領(lǐng)先地位

       相較于單抗ADC，雙抗ADC具有諸多優(yōu)點(diǎn)：既能通過(guò)雙靶點(diǎn)增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性，克服耐藥性，又能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞特異性，減少副作用，而且雙抗ADC產(chǎn)生新的結(jié)合和內(nèi)吞動(dòng)力學(xué)機(jī)制，能達(dá)到更好的治療效果。

       目前全球尚無(wú)雙抗ADC獲批上市，進(jìn)入臨床階段的也不過(guò)十余個(gè)，其中大部分來(lái)自中國(guó)藥企，僅少數(shù)幾個(gè)來(lái)自國(guó)外藥企（再生元的REGN5093-M114、默克的M-1231、Zymeworks的ZW-49）。

表1. 部分全球在研ADC項(xiàng)目

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、藥智頭條整理

       雙抗ADC領(lǐng)頭羊：百利天恒、康寧杰瑞

       目前全球有2個(gè)雙抗ADC進(jìn)入臨床Ⅲ期，分別為百利天恒的BL-B01D1和康寧杰瑞的JSKN003。

       BL-B01D1

       BL-B01D1是百利天恒開(kāi)發(fā)的一款HER3/EGFR雙抗ADC。其抗體部分采用了自研的EGFR/HER3雙抗SI-B001，對(duì)HER3親和力低于EGFR，僅在靶向結(jié)合EGFR后才能有效結(jié)合HER3；小分子毒素部分也是自研的喜樹(shù)堿衍生物Ed-04，并采用AClinker將Ed-04連接到抗體的半胱氨酸位點(diǎn)。這樣的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，讓BL-B01D1的DAR值（藥物抗體比）為8，不僅具有旁觀者效應(yīng)，在預(yù)防HER3引起的耐藥性的同時(shí)，還可以針對(duì)EGFR依賴腫瘤靶向殺傷。

       在2023ESMO大會(huì)上百利天恒公布了BL-B01D1治療非小細(xì)胞肺癌患者的I期研究結(jié)果：在經(jīng)過(guò)大量前線治療的NSCLC，特別是EGFRmutNSCLC中表現(xiàn)出良好的療效，觀察到的毒性被認(rèn)為是可接受的。

       可能是看到了BL-B01D1在非小細(xì)胞肺癌的治療潛力，12月11日，BMS與百利天恒子公司SystImmune達(dá)成合作，雙方將在美國(guó)聯(lián)合開(kāi)發(fā)并商業(yè)化 BL-B01D1；SystImmune保留中國(guó)大陸的獨(dú)家權(quán)益，而百時(shí)美施貴寶將獲得在全球其他市場(chǎng)的獨(dú)家許可。BMS將向SystImmune支付8億美元的首付款，和最高可達(dá)5億美元的近期或有付款；達(dá)成開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高可達(dá)71億美元的額外付款；潛在總交易額最高可達(dá)84億美元。

       目前BL-B01D1單藥已在國(guó)內(nèi)開(kāi)展了5個(gè)Ia/Ib期臨床研究，覆蓋16種腫瘤，其中鼻咽癌適應(yīng)癥已處于臨床Ⅲ期階段，非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥處于臨床Ⅰ期試驗(yàn)。

       JSKN003

       JSKN003是康寧杰瑞利用特有的糖定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款新型靶向HER2雙表位ADC。據(jù)康寧杰瑞官網(wǎng)介紹，JSKN003相比同類藥物具有更強(qiáng)的內(nèi)吞活性和旁觀者效應(yīng)以及更好的血清穩(wěn)定性，有效地?cái)U(kuò)大了治療窗。在HER2高表達(dá)和低表達(dá)細(xì)胞（CDX+PDX模型）中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。目前JSKN003正在澳大利亞和中國(guó)開(kāi)展多項(xiàng)臨床研究，針對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌適應(yīng)癥已在國(guó)內(nèi)進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。

       此外，康寧杰瑞將JSKN003和恩沃利單抗組成的皮下注射復(fù)方制劑JSKN033，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)JSKN033-101。

       雙抗ADC最多的公司：百奧賽圖

       根據(jù)百奧賽圖官網(wǎng)資料，目前百奧賽圖已建立雙抗ADC技術(shù)平臺(tái)，并開(kāi)發(fā)了幾十個(gè)雙抗ADC。

圖片來(lái)源：百奧賽圖官網(wǎng)

       YH012

       YH012是一款HER2 /TROP2雙抗ADC。通過(guò)特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞、引發(fā)藥物內(nèi)吞來(lái)殺傷腫瘤。雙抗骨架由共同輕鏈全人抗體鼠RenLite產(chǎn)生，是一種單抗結(jié)構(gòu)的雙抗，易于純化和藥物偶聯(lián)。偶聯(lián)藥物為vcMMAE，DAR值為4。具有成為同類頭創(chuàng)（first-in-class）產(chǎn)品的潛力。目前處于CMC階段。

       2024年1月8日，百奧賽圖宣布與Radiance達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家選擇與授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Radiance有權(quán)選擇獲得一款百奧賽圖同類頭創(chuàng)全人HER2/TROP2雙抗ADC的授權(quán)，用于針對(duì)任何人類疾病的治療性產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。這次合作的項(xiàng)目大概率就是YH012。

       在Radiance之前，思道醫(yī)藥此前也從百奧賽圖引進(jìn)了3條雙抗ADC管線，均處于臨床前階段。預(yù)計(jì)于2024年1月啟動(dòng)IND，隨后在海外和中國(guó)同步開(kāi)展臨床試驗(yàn)。思道醫(yī)藥擁有3條管線的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和全球權(quán)益。

       其他雙抗ADC

       ZW49

       ZW49是Zymeworks公司開(kāi)發(fā)的一款HER2雙抗ADC，曾被認(rèn)為是雙抗ADC領(lǐng)頭羊。該藥物使用蛋白酶切割鏈接子偶聯(lián)HER2雙抗與ZymeLink Auristatin毒素，并可同時(shí)特異性結(jié)合HER2受體的兩個(gè)非重疊表位。ZW49的母體單抗是兩款已上市的抗體——pertuzumab（帕妥珠）和trastuzumab（曲妥珠），其同時(shí)靶向HER2的ECD2（帕妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)）和ECD4（曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)）抗原表位。

       2018年11月，百濟(jì)神州以4000萬(wàn)美元預(yù)付款、3.9億美元里程碑金額以及銷售額分成引進(jìn)了ZW49、ZW25的日本、印度外亞太地區(qū)權(quán)益。然而遺憾的是，ZW49在臨床試驗(yàn)中并未達(dá)到預(yù)期。2023年9月百濟(jì)神州終止了ZW49的合作。

       REGN5093-M114

       REGN5093-M114是再生元研發(fā)的一款靶向MET兩個(gè)不同表位的雙抗ADC產(chǎn)品，由非對(duì)稱型雙特異抗體通過(guò)linker與毒素M24（美登素衍生物）連接。目前，REGN5093-M114正處于臨床Ⅱ期。

       M1231

       M1231是Sutro和默克合作開(kāi)發(fā)的一款靶向MUCI/EGFR雙抗ADC。M1231采用了Sutro非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，并通過(guò)默克的SEED雙特異抗體技術(shù)平臺(tái)防止兩條重鏈的錯(cuò)配。其中靶向MUCI的抗體部分為scFv，而靶向EGFR的抗體部分為Fab形式，通過(guò)可裂解的Val-Cit連接子鏈接微管抑制劑。目前處于臨床Ⅰ期。

       CBP-1008/CBP-1008/CBP-1018

       CBP-1008是同宜醫(yī)藥基于第一代bi-XDC技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)了雙配體偶聯(lián)藥物，該藥由優(yōu)化的特異性靶向FOLR1/TRPV6的雙配體連接子系統(tǒng)，可酶裂解的三功能連接子，以及作為載藥的細(xì)胞毒素MMAE組成。CBP-1008 I期已基本完成安全性和耐受性的探索，尚未達(dá)到MTD；II期單臂研究為既往1-3線系統(tǒng)抗腫瘤治療的FRα陽(yáng)性，鉑耐藥晚期上皮性卵巢癌、 原發(fā)性腹膜癌和輸卵管癌，2023年2月已正式啟動(dòng)患者入組；在復(fù)發(fā)或持續(xù)性鉑耐藥卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌和輸卵管癌透明細(xì)胞亞型患者中的療效和安全性的開(kāi)放標(biāo)簽、國(guó)際多中心II期單臂研究也在同步進(jìn)行中。

       CBP-1018是同宜醫(yī)藥基于第一代bi-XDC技術(shù)平臺(tái)的第二款雙配偶聯(lián)藥物。CBP-1018分子由進(jìn)一步優(yōu)化的雙配體系統(tǒng)，同時(shí)靶向FOLR1和PSMA兩個(gè)受體，可酶降解的三功能連接子，以及作為載藥的細(xì)胞毒素MMAE組成。CBP-1018現(xiàn)在正在作為單藥治療進(jìn)行臨床I期試驗(yàn)，劑量爬坡試驗(yàn)已順利結(jié)束，顯示出良好的安全性和耐受性，尚未達(dá)到MTD。

       CBP-1019是同宜醫(yī)藥基于第二代bi-XDC技術(shù)平臺(tái)的雙配體偶聯(lián)藥物，通過(guò)雙配體系統(tǒng)搭載喜樹(shù)堿衍生物。在CBP-1008的基礎(chǔ)上進(jìn)一步創(chuàng)新和優(yōu)化，對(duì)鏈接子進(jìn)行改造，其穩(wěn)定性更好，安全性更高。臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)：在PDX腫瘤模型中，均表現(xiàn)出明顯的抑瘤效果和劑量相關(guān)性，且安全性良好。

       TQB2102

       TQB2102 是正大天晴開(kāi)發(fā)一種靶向 HER2 兩個(gè)非重疊表位ECD2及ECD4的ADC，目前處于臨床Ⅰ期。

       KM501

       KM501是軒竹生物通過(guò)Mebs-Ig（抗體編輯的雙特異性抗體）平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款靶向HER2兩個(gè)不同結(jié)構(gòu)域的雙抗ADC，適用于治療HER2陽(yáng)性/表達(dá)、擴(kuò)增或突變的局部晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，包括HER2低表達(dá)的相關(guān)晚期腫瘤。該候選藥物于今年3月獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，目前正處于臨床I期單藥爬坡階段。

       小 結(jié)

       理論上雙抗ADC結(jié)合了雙抗和ADC的優(yōu)勢(shì)，療效更顯著，是一條不錯(cuò)的賽道。

       但雙抗ADC的應(yīng)用前景尚未驗(yàn)證，而且毒性問(wèn)題也不容忽視。例如阿斯利康研發(fā)的雙表位四價(jià)HER2 ADC藥物MEDI4276，雖然對(duì)于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1耐藥模型都展現(xiàn)出了良好的療效，但是由于出現(xiàn)導(dǎo)致停止治療的不良事件以及劑量限制性毒性的問(wèn)題，MEDI4276被終止開(kāi)發(fā)。

       新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，但回報(bào)也豐厚。在雙抗ADC這條賽道上，中國(guó)藥企是領(lǐng)跑者，未來(lái)有望有更多產(chǎn)品獲得走向國(guó)際市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。