邊砍管線邊入局新藥，諾華“煥新”的底氣和勇氣

       短短3天時(shí)間，諾華兩度來中國“掃貨”。2024開年，諾華“煥新”動(dòng)力依然強(qiáng)勁。

       41億美元拿下舶望制藥

       擴(kuò)充小核酸藥物管線

       1月7日，舶望制藥宣布與諾華達(dá)成合作協(xié)議，舶望將一款I(lǐng)期臨床項(xiàng)目的全球權(quán)益授權(quán)給諾華，同時(shí)諾華將選擇心血管疾病另外兩個(gè)靶點(diǎn)。此外，諾華還獲得一款1/2a期臨床項(xiàng)目的大中華區(qū)外全球權(quán)益。諾華支付1.85億美元預(yù)付款，合作總金額高達(dá)41.65億美元。

       小核酸藥物素有“引領(lǐng)第三次現(xiàn)代制藥浪潮”之稱，特殊的作用機(jī)制突破了一些傳統(tǒng)藥物“不可成藥”的限制。諾華在小核酸藥物領(lǐng)域成績突出。

       心血管一直是諾華的核心管線。為了應(yīng)對(duì)其超級(jí)重磅炸 彈藥物Entresto（沙庫巴曲纈沙坦復(fù)方制劑，用于治療心力衰竭）于2026年的專利到期，諾華除了通過訴訟抵御相關(guān)仿制藥企業(yè)外，還通過BD獲得了siRNA（小干擾RNA）藥物L(fēng)eqvio（Inclisiran）。

       Inclisiran最初由MDCO公司研發(fā)。2019年11月，諾華斥資97億美元收購該公司，獲得了Inclisiran的權(quán)益。

       Inclisiran是一款靶向PCSK9蛋白mRNA的RNAi療法，通過抑制PCSK9合成從而降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）的水平。LDL-C升高是加速冠狀動(dòng)脈硬化、增加冠心病發(fā)病率的重要因素之一，因此降低LDL-C能有效避免心血管疾病（CVD）的發(fā)生、或者延緩相關(guān)疾病的進(jìn)展。

       臨床研究顯示，在兩次初始給藥后，只需一年2次Inclisiran治療，已被證明能為心臟病患者或心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加的人群提供強(qiáng)大且穩(wěn)定的LDL-C降低效果。與安慰劑相比，LDL-C水平降低幅度高達(dá)52%，這些患者在接受了他汀類藥物治療后仍無法達(dá)到LDL-C水平的目標(biāo)值。這一結(jié)果意味著，LDL-C水平升高且心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加的患者可以更早地接受Inclisiran治療，作為食物療法和他汀類藥物治療的補(bǔ)充。

       有意義的是，Inclisiran打開了小核酸藥物用于常見慢病治療的序幕，小核酸藥物的天花板就此抬高。Evaluate Pharma預(yù)計(jì)，Inclisiran銷售峰值將達(dá)30億美元。

       除了siRNA之外，諾華還通過BD交易引進(jìn)了ASO（反義寡核苷酸）藥物Pelacarsen，這是由Lonis開發(fā)的一款能夠降低脂蛋白（a）（Lp（a））的ASO制劑。

       Lp（a）是一種在肝臟中組裝的脂蛋白顆粒，由LDL-C樣顆粒和載脂蛋白（a）組成。Lp（a）升高被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈疾病、心臟病發(fā)作等獨(dú)立遺傳原因。目前尚無有效的治療手段來特異性并有效地降低Lp（a）水平。

       在III期臨床研究中，結(jié)果顯示，Pelacarsen降低Lp（a）的療效呈劑量依賴性，且Pelacarsen 20 mg每周一次皮下注射使患者在半年后Lp（a）水平下降達(dá)到80%。且當(dāng)Pelacarsen使用劑量達(dá)到最高時(shí)，98%的患者能達(dá)到Lp(a)≤50 mg/dL。

       另外，2023年下半年，諾華還斥資10億美元收購了臨床前階段生物技術(shù)公司DTx Pharma，該公司專注于利用其專有的FALCON平臺(tái)開發(fā)用于神經(jīng)科學(xué)適應(yīng)癥的siRNA療法。

       這次對(duì)舶望管線的BD更是將小核酸藥物的熱潮推至高點(diǎn)。諾華在目標(biāo)領(lǐng)域的不遺余力彰顯的淋漓盡致。

       收購信瑞諾

       加強(qiáng)腎病領(lǐng)域布局

       在與舶望制藥合作的3天前（1月5日），諾華宣布收購本土藥企信瑞諾醫(yī)藥。這是一家專注于腎臟疾病領(lǐng)域革命性療法的開發(fā)、研究和商業(yè)化的臨床階段藥企，在此之前是創(chuàng)始投資機(jī)構(gòu)與Chinook Therapeutics的合資公司。

       諾華于2023年8月收購了Chinook Therapeutics，因此持有信瑞諾醫(yī)藥的部分股權(quán)。根據(jù)此次合作協(xié)議，諾華將收購信瑞諾醫(yī)藥的其余股份。

       信瑞諾醫(yī)藥的核心資產(chǎn)主要是兩款處于臨床開發(fā)階段的藥物，分別是Atrasentan及Zigakibart（BION-1301），均用于治療IgA腎病。

       IgA腎病是一種最常見的腎小球腎炎，我國目前確診的IgA腎病的患者估計(jì)約在百萬，且年輕人居多。目前主要治療方案是通過常規(guī)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑以及皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑進(jìn)行治療，然而效果并不理想。具有巨大的臨床未滿足需求。

       Atrasentan作為一種口服選擇性內(nèi)皮素受體（ETA）拮抗劑，通過選擇性阻斷ETA受體，阻斷腎小球系膜細(xì)胞活化，直接抗炎和抗纖維化，并可減少IgA腎病患者的尿蛋白。

       在III期ALIGN研究中，結(jié)果積極：研究在為期36周的中期分析中達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。諾華計(jì)劃基于蛋白尿中期終點(diǎn)分析的結(jié)果，于2024年在美國尋求加速審批的機(jī)會(huì)。

       Zigakibart是一種抗APRIL單克隆抗體，皮下給藥。APRIL在IgA腎病中升高并與不良預(yù)后相關(guān)，Zigakibart旨在阻斷APRIL與BCMA和TACI受體結(jié)合，該藥已獲得CDE批準(zhǔn)，在2023年10月開始III期臨床研究。

       由于IgA腎病治療臨床需求巨大，諾華對(duì)這一領(lǐng)域志在必得。除了收購信瑞諾外，諾華腎臟疾病管線中處于領(lǐng)先地位的產(chǎn)品Iptacopan已進(jìn)入III期臨床，這是一款口服補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子B靶向抑制劑，在II期臨床中，隨訪6個(gè)月的主要終點(diǎn)結(jié)果表明， Iptacopan能夠持續(xù)減低IgA腎病患者的蛋白尿，在Iptacopan 200 mg劑量組患者蛋白尿下降40%，同時(shí)耐受性、安全性良好。

       目前，Iptacopan處于針對(duì)多種腎臟疾病的平行開發(fā)階段，包括C3G、IgA腎病、aHUS、特發(fā)性膜性腎?。╥MN）以及血液疾?。宏嚢l(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH，已于2023年獲FDA批準(zhǔn)）。

       此次收購信瑞諾，加強(qiáng)了諾華在腎病領(lǐng)域的布局。

       剝離不確定性業(yè)務(wù)、聚焦新興技術(shù)

       諾華開啟“煥新”之旅

       與很多MNC一樣，諾華也正在遭遇專利懸崖危機(jī)。據(jù)fiercepharma報(bào)道，近三年內(nèi)諾華就有11款產(chǎn)品面臨專利到期，其中不乏核心產(chǎn)品。為了應(yīng)對(duì)專利斷崖，尋找重磅炸 彈，諾華近兩年開始了“煥新”之旅。

       2021年，諾華出售了所持的羅氏全部股份，獲得的利潤用來研發(fā)投入和其他投資；2022年6月，諾華公布了裁員方案，計(jì)劃在3年內(nèi)裁撤8千人；2022年8月，諾華宣布，計(jì)劃100%剝離其仿制藥部門Sandoz。2023年，該計(jì)劃正式實(shí)施，諾華成為一家純粹的創(chuàng)新藥物公司。為了更純粹，諾華同時(shí)還進(jìn)行了結(jié)構(gòu)調(diào)整：整合制藥和腫瘤兩大業(yè)務(wù)部門，合并為統(tǒng)一的創(chuàng)新藥物部。諾華CEO Vas表示，“煥新”的諾華將聚焦于四大核心治療領(lǐng)域——心血管、腎臟及代謝（CRM），免疫，神經(jīng)科學(xué)，腫瘤（原來的心血管治療領(lǐng)域升級(jí)為心血管、腎臟及代謝治療領(lǐng)域）。

       此外，諾華還計(jì)劃將主攻三大新興技術(shù)平臺(tái)，除了上面提到的小核酸領(lǐng)域外，其余兩大領(lǐng)域分別是細(xì)胞基因療法以及核藥（放射 性配體療法）。

       核藥領(lǐng)域，諾華于2017年、2018年先后從外部引進(jìn)的兩款治療性RDC（核素偶聯(lián)藥物）藥物L(fēng)utathera、177Lu-PSMA-617已成為諾華“重磅炸 彈”潛力單品。另外，諾華還斥資60億美元搭建放射 性配體療法（RLT）平臺(tái)，目前擁有十余條核藥研發(fā)管線。

       細(xì)胞基因療法領(lǐng)域，諾華在2023年簽署的超15項(xiàng)戰(zhàn)略協(xié)議中，就有多項(xiàng)細(xì)胞基因治療領(lǐng)域合作。2024開年，諾華繼續(xù)加注基因療法。1月2日，諾華與專注于神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法的創(chuàng)新公司Voyager Therapeutics達(dá)成合作，雙方將共同開發(fā)亨廷頓?。℉D）和脊髓性肌萎縮癥（SMA）候選基因療法。根據(jù)協(xié)議，諾華將支付1億美元的預(yù)付款，包括購買Voyager新發(fā)行的2000萬美元股權(quán)，Voyager還有資格獲得高達(dá)12億美元的臨床前、開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑以及Voyager下一代TRACER衣殼發(fā)現(xiàn)平臺(tái)產(chǎn)生的藥物全球凈銷售額分級(jí)版稅。

       諾華通過在三大新興技術(shù)領(lǐng)域持續(xù)拓展和縱深，建立了領(lǐng)先優(yōu)勢，鞏固了市場地位。同時(shí)在充滿不確定性的時(shí)代，諾華正加速剝離不具優(yōu)勢的業(yè)務(wù)，并通過外部交易，持續(xù)將潛力重磅產(chǎn)品納入麾下。同時(shí)諾華在中國的掃貨，也為本土Biotech開辟了一條新的退出路徑。未來諾華能重回增長軌道嗎？我們靜待答案。