超60億美元！前有瑞博 后有舶望，這潑天的富貴終于輪到了小核酸

       2024年國產(chǎn)小核酸藥物迎來了開門紅，1月3日，蘇州瑞博生物及瑞博國際研發(fā)中心與勃林格殷格翰就其治療非酒精性或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸創(chuàng)新療法，達成總交易金額超過20億美元的合作協(xié)議。

       1月7日，舶望制藥宣布，已與諾華就RNAi療法達成兩項獨家許可合作協(xié)議。Argo將從諾華獲得1.85億美元的首付款，并有資格獲得潛在的期權(quán)和里程碑付款，以及商業(yè)銷售的分級版稅。兩項交易潛在總價值高達41.65億美元。

       屬于小核酸藥物的時代即將到來。

       PART.

       01

       小核酸藥物市場前景及

       獲批上市情況

       核酸藥物可分為mRNA類藥物和小核酸藥物兩類。小核酸藥物是指能利用小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（microRNA或miRNA）及反義核酸等核酸小分子特異性地沉默疾病基因的表達，以治愈特定疾病的藥物。

       國際上，根據(jù)小核酸結(jié)構(gòu)、藥物機制、作用靶點的不同，小核酸藥物類型主要分為5種，包括反義寡核苷酸（ASO）、siRNA、miRNA、適配體（Aptamer）和CpG寡核苷酸（CpG oligonucleotides），其中，目前研究最熱門的小核酸藥物主要是ASO、siRNA和Aptamer三種類型。

       與其他靶向蛋白的藥物相比，小核酸藥物具有高特異性、高效性、長效性的優(yōu)勢。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，截至目前，全球共有17款小核酸藥物獲批上市（包括已退市的2款ASO藥物和1款適配體藥物），80%以上都是在2016年后獲批（表1），其中，最暢銷的是由Ionis公司研發(fā)的用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的Nusinersen，自2016年上市至今累計銷售額已超百億美元。

       表1. 已獲批上市的小核酸藥物

       小核酸藥物的適應癥涵蓋范圍廣，大多應用在罕見病領(lǐng)域，如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、杜氏肌營養(yǎng)不良、脊髓性肌萎縮等、病毒性疾病、腎臟疾病、心血管疾病等，藥物使用前景十分廣闊。

       從市場前景看，據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，小核酸藥物全球市場規(guī)模從2016年0.01億美元增長至2022年近38億美元，復合增長率達295%，呈現(xiàn)井噴式發(fā)展。

       根據(jù)Evaluate Pharma和BCG統(tǒng)計分析，預計2024年全球小核酸藥物市場規(guī)模將會達到86億美元。

       未來隨著臨床階段產(chǎn)品的不斷上市，修飾技術(shù)和遞送技術(shù)的不斷發(fā)展，適應癥從遺傳病等小適應癥擴大到廣泛人群適應癥，整體市場將繼續(xù)保持快速增長。

       PART.

       02

       臨床在研的小核酸藥物

       在獲批的小核酸藥物中，Inclisiran是由Alnylam/諾華共同開發(fā)的首 款且目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的小干擾RNA（siRNA）藥物，相繼于2021年和2023年在美國和中國上市，突破了小核酸藥物應用于罕見病的局限，首次成功進軍慢性病領(lǐng)域，極具里程碑意義。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，全球小核酸藥物進入臨床管線的約200個，以ASO和siRNA藥物為主，正在開拓下列常見病領(lǐng)域，如慢性病、病毒感染、癌癥和乙肝等（表2）。

       表2. 部分臨床在研的小核酸藥物

       代表性化合物

       01

       Danvatirsen

       頭頸癌是全球第六大常見癌癥，其主要組織學表型是頭頸部鱗狀細胞癌 （HNSCC）。盡管進行了積極的聯(lián)合治療，但仍有很大一部分患者會出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病，即不再適合根治性治療。

       圖1. STAT3在腫瘤微環(huán)境中作用

       信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）是一個由770個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，具有6個功能保守結(jié)構(gòu)域，參與了細胞的增殖、存活、分化和血管生成等多種生物學過程，在促進免疫抑制腫瘤微環(huán)境與腫瘤細胞存活中起重要作用，抑制STAT3可以有效抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展（圖1）[1]。

       Danvatirsen是Flaming與Ionis合作開發(fā)的一種靶向STAT3的ASO藥物，可選擇性與STAT3 mRNA結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄本的翻譯，用于治療HNSCC。

       目前為止，已有超過500例實體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受Danvatirsen單藥或聯(lián)合治療，結(jié)果顯示Danvatirsen的安全性是可耐受的，毒性是可控的。

       此前，Danvatirsen的一項SCORES研究結(jié)果顯示：在未接受過PD-1/PD-L1治療的復發(fā)性/難治性HNSCC患者中，與度伐利尤單抗組相比，Danvatirsen聯(lián)合度伐利尤單抗可改善客觀緩解率（ORR），幾名患者有完全緩解（CR，9.4%）。

       2023年的EMSO會議上，F(xiàn)laming公司公布了Danvatirsen的一項II期試驗設(shè)計方案，將評估Danvatirsen與帕博利珠單抗聯(lián)合治療與帕博利珠單抗單藥用于一線治療復發(fā)性/難治性HNSCC患者的療效。該研究的主要目的是將聯(lián)合組的ORR提高到約43%。

       具體如下：

       1. 試驗約納入81例聯(lián)合陽性評分（CPS）為≥20的一線復發(fā)性/難治性HNSCC患者；

       2. 患者將以2：1的比例隨機分配到以下組：Danvatirsen（第1周：3 mg/kg，靜脈注射，第1、3和5天；第≥2周：3 mg/kg 靜脈注射每周）和帕博利珠單抗（每3周靜脈注射200mg）或單獨使用帕博利珠單抗（每3周靜脈注射200 mg）（圖2）[1]。

       圖2. Danvatirsen的一項II期試驗設(shè)計方案

       代表性化合物

       02

       Miravirsen

       丙型肝炎病毒（HCV）的穩(wěn)定性和繁殖，取決于HCV基因組與肝臟表達的 microRNA-122（miR-122）之間的功能相互作用。

       Miravirsen最初是由Santaris（后于2014年被羅氏收購）研發(fā)的最早進入到臨床研究階段的miRNA藥物，采用鎖核酸（LNA）技術(shù)的一段15核苷酸長度反義RNA鏈，與成熟miR-122的5′區(qū)域互補并具有高親和力和特異性，治療HCV感染（圖3）[2]。

       圖3. Miravirsen的作用機制

       Janssen等人在新英格蘭雜志上發(fā)表了Miravirsen的臨床II期結(jié)果：Miravirsen導致HCV RNA水平的劑量依賴性降低，且這種降低一直持續(xù)到積極治療結(jié)束之后。

       在Miravirsen組中，接受3mg/kg的患者的HCV RNA水平（log10 IU/毫升）相對于基線的平均最大降低1.2（P = 0.01），接受5mg/kg的患者為2.9（P = 0.003），接受7mg/kg的患者為3.0（P = 0.002），而安慰劑組為0.4（圖4）。

       圖4. Miravirsen不同劑量對HCV RNA水平影響

       代表性化合物

       03

       Fitusiran

       Fitusiran是由賽諾菲與Alnylam公司聯(lián)合開發(fā)的靶向作用于抗凝血酶III（ATIII）的皮下注射的siRNA療法，用于血友病A和血友病B成人和青少年患者的預防性治療，無論患者體內(nèi)是否產(chǎn)生凝血因子抑制物。

       2023年4月份，Young等人在柳葉刀上報道了fitusiran預防治療血友病A或血友病B伴抑制劑的III期試驗結(jié)果。

       研究結(jié)果顯示：相對于安慰劑組，fitusiran組出血率明顯降低，相當于年化出血率降低90.8%（95%CI 80.8-95.6）。25名（66%）受試者在Fitusiran組治療出血為零，而對照組為1名（5%）（圖5）[3]。

       圖5.Fitusiran的臨床結(jié)果

       對于血友病，預防治療比按需治療更能有效防止殘疾。Fitusiran是所有類型血友病患者都可用的預防性治療方案，對伴有或不伴有抑制物的A型和B型血友病患者均有效，通過降低抗凝血酶III的水平，使患者年化出血率最高可降低90％。每年僅需進行最低6次皮下注射，相比當前每周3-4次的靜脈注射常規(guī)治療方法，極大降低了患者的治療負擔[4]。

       代表性化合物

       04

       Zilebesiran

       Zilebesiran是由Alnylam采用增強穩(wěn)定化學Plus（ESC+）GalNAc-共軛物技術(shù)研發(fā)的一種針對血管緊張素原（AGT）的皮下注射RNAi療法，目前正處于臨床II期研發(fā)階段，用于治療高血壓（圖6）[5]。

       AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的最上游前體，該級聯(lián)在血壓（BP）調(diào)節(jié)中的作用已得到證實，抑制AGT具有公認的抗高血壓作用。

       2023年7月24日，Alnylam宣布與羅氏達成潛在交易價值高達28億美元的戰(zhàn)略協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化zilebesiran。

       圖6. Zilebesiran臨床試驗結(jié)果和計劃

       2023年7月19日，Zilebesiran治療高血壓的I期研究結(jié)果在NEJM雜志上正式發(fā)表。

       研究結(jié)果顯示：在A部分中，第8周時，單劑量Zilebesiran（≥200 mg）與收縮壓（>10 mm Hg）和舒張壓（>5 mm Hg）降低有關(guān)，這些變化在整個晝夜周期中保持一致，并在24周時持續(xù)存在。B部分和E部分的結(jié)果分別與高鹽飲食對血壓影響的減弱和與厄貝沙坦聯(lián)合給藥的增強效果一致[6]。

       圖7. Zilebesiran的降壓效果

       2023年11月11日，Alnylam Pharmaceuticals在AHA會議上宣布了Zilebesiran的KARDIA-1 II期研究的積極結(jié)果：Zilebesiran達到主要終點，在治療三個月時，安慰劑調(diào)整后的24小時平均收縮壓降低高達16.7 mmHg；研究達到了關(guān)鍵的次要終點，顯示收縮壓持續(xù)降低，并在第6個月內(nèi)持續(xù)控制強直血壓；數(shù)據(jù)支持每季度或半年給藥一次；Zilebesiran在成年輕度至中度高血壓患者中，表現(xiàn)出令人鼓舞的安全性和耐受性[7]。

       PART.

       03

       小結(jié)

       小核酸藥物迎來了井噴期，突破了罕見病的局限，應用范圍越來越寬，在癌癥、慢性病等領(lǐng)域都有所應用并且臨床都取得了積極結(jié)果，隨著技術(shù)的突破，未來必將有更多小核酸藥物獲批上市，藥渡將帶你持續(xù)關(guān)注。