2024年，中國創(chuàng)新藥將更加刺激

       日歷翻過2023年的最后一頁，各種復雜的情緒書寫在了中國制藥行業(yè)的發(fā)展史上。這一年，出海熱潮依舊奔涌，再創(chuàng)新高；這一年，GLP-1火爆，無藥可及；這一年，支原體、流感、新冠輪番上陣，考驗著所有人的免疫能力；這一年，醫(yī)療反腐利劍出鞘，斬下無數(shù)害群之馬。

       世上唯一不變的是永遠在變，站在新舊時代的分水嶺上，回望過去，有遺憾，有驚嘆，有不甘，也有收獲；向前展望，又是否能在過去的痕跡中看到些未來？

       風云變幻的一年

       如果非要給2023年中國制藥行業(yè)的發(fā)展氛圍做個比喻，那么一定是“冰與火之歌”。

       歷經(jīng)長達兩年的單邊下跌，制藥行業(yè)整體的估值出現(xiàn)了大幅縮水，各大細分板塊慘不忍睹。仿制藥在集采一輪又一輪的壓力下，落后產(chǎn)能正被不斷淘汰；生物醫(yī)藥的一級市場資本寒冬依舊凜冽；就連旱澇保收的“賣水人”CXO都宣布下調業(yè)績預期。

       在這種窒息氛圍的另一面，卻是“出海”的火熱局面。

       百濟神州的替雷利珠單抗、君實生物的特瑞普利單抗已駛向歐美，緊接著和黃醫(yī)藥的呋喹替尼、億帆醫(yī)藥的艾貝格司亭α注射液相繼登陸美國市場；License-out再創(chuàng)新高，全年對外BD交易超過50筆，已披露交易總金額超400億美元；國產(chǎn)ADC被MNC大量掃貨，翰森制藥、映恩生物、百利天恒，一筆大過一筆的交易額令人瞠目結舌。

       在“冰與火”的形勢之外，另有“利劍”高懸。

       7月底，醫(yī)療領域反腐風暴來襲，浩浩蕩蕩。這場備受期待的醫(yī)療反腐風暴深得民心，讓無數(shù)不法分子心驚膽戰(zhàn)、夜不能寐，它直接或間接造福了每一位患者，影響之深遠必將載入中國醫(yī)療發(fā)展史冊中。但這場風暴，對制藥行業(yè)來說，五味雜陳，雖然可以將行業(yè)中多年積累的沉疴和弊病一掃而光，但短期內必然要經(jīng)歷“刮骨療毒”的痛苦。從結果反饋來看，成百上千家藥企市值大幅縮水，行業(yè)看空之聲不斷。

       這還只是中國的小環(huán)境，放在世界的大環(huán)境當中，制藥行業(yè)的發(fā)展格局更是風起云涌。

       2023年，GLP-1產(chǎn)品正在沖擊全球醫(yī)藥“銷冠”，然而現(xiàn)階段，圍繞GLP-1的一系列爭斗才剛剛開始：隨著替爾泊肽減肥適應癥獲批上市，全球范圍內減肥藥“雙雄”局面正式確立。然而令人不安的是，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球GLP-1靶點在研管線已超過184項。

       ADC競賽已逐漸泡沫化，輝瑞斥資430億美元收購ADC大佬Seagen、默沙東220億美元拿下第一三共多個ADC項目、艾伯維101億美元拿下ADC先驅ImmunoGen......在這場ADC爭奪戰(zhàn)中，所有MNC都已殺紅了眼。

       可以看到，國際上各大MNC都在迫不及待地未即將到來的大變革時代做著準備，中國制藥行業(yè)的市場環(huán)境也正在發(fā)生各種變化，法規(guī)體系、準入體系、支付體系、合規(guī)體系正在不斷完善和發(fā)展。

       吵吵鬧鬧，你方唱罷我登場。

       火爆能否延續(xù)？

       雖然過去一年風云變幻，但是貫穿2023年醫(yī)藥領域的主線只有兩條：ADC和GLP-1。

       ADC賽道的火熱程度，在一串更比一串高的數(shù)字中被不斷推向高潮，甚至已經(jīng)有些泡沫的味道。但是在IO+ADC治療新時代的門口，所有參與者都沒有時間考慮成本，只有搶到了通向新時代的門票，才有資格在未來占有一席之地。而這門票，顯然就是ADC。

       因此我們看到，包括輝瑞、艾伯維、默沙東等在內的MNC，都已開啟全球瘋狂“掃貨”模式。

       在ADC收購浪潮中，中國醫(yī)藥企業(yè)憑借自身的優(yōu)勢，是MNC大掃貨的首選對象。從默沙東與科倫博泰生物數(shù)次多款“打包式”的引進，到BMS與百利天恒就單一重磅候選品種的破紀錄交易“押注”，國產(chǎn)ADC儼然已成為香餑餑。

       為何國產(chǎn)ADC表現(xiàn)會如此強勁？

       綜合來看，可能有三個因素共同作用：一是ADC藥物興起時間較晚，中國藥企通過“Fast-follow”策略有望享受行業(yè)紅利；二是ADC藥物研發(fā)屬于組合創(chuàng)新，組合創(chuàng)新能力是我國最擅長的領域之一；三是行業(yè)環(huán)境促使中國藥企謀求出海之路。

       從2023年License-out的個案中，我們試圖總結出那些有望在2024年接棒“出海”的ADC。

       歸因于胃癌在亞洲的高發(fā)病率，國內早于歐美啟動對CLDN18.2靶點的ADC藥物研究與開發(fā)，在產(chǎn)品開發(fā)進度上全球領先。目前國內已有5款CLDN18.2 ADC產(chǎn)品實現(xiàn)出海，包括康諾亞/樂普生物的CMG901、科倫博泰的SKB315、禮新醫(yī)藥的TPX-4589等。國內其他藥企的在研CLDN18.2 ADC還包括恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1904、榮昌生物的RC118、信達生物的IBI343和君實生物的JS107等，臨床數(shù)據(jù)都十分優(yōu)異。

       Best-in-Class潛力品種是MNC的最愛，這其中最 具代表性的潛在同類最 佳ADC當屬科倫博泰生物授權給默沙東的TROP-2 ADC SKB-264。當然，國內在研ADC的Best-in-Class潛力品種還有很多，包括邁威生物的Nectin-4 ADC 9MW2821、樂普生物的EGFR ADC MRG003和基石藥業(yè)的ROR1 ADC CS5001等。

       毫無疑問，現(xiàn)在國內ADC市場的火熱，還只是進入了上半場，下半場的盛況，可能超乎想象。這一切，都有待2024年給出答案。

       GLP-1賽道從2023年下半年開始發(fā)力。

       在全球范圍內，隨著萬眾矚目的替爾泊肽（Zepbound）于2023年11月獲美國FDA批準上市，標志著GLP-1“雙雄”局面正式確立。

       不斷深入挖掘作用機制，讓司美格魯肽和替爾泊肽這兩款明星產(chǎn)品的適應癥橫跨多個疾病領域，擴充到令人驚嘆的地步。

       截至目前，在全球范圍內，諾和諾德對司美格魯肽布局包括非酒精性脂肪肝炎、阿爾茨海默病、心血管疾病等22種適應癥，共400個臨床試驗，其中在中國進行14種適應癥的研究，進行的臨床研究數(shù)量為50個。

       禮來針對替爾泊肽布局了9種適應癥，涉及肥胖、2型糖尿病及慢性腎病等領域，其中在中國展開了6種適應癥的臨床研究。全球相關臨床試驗數(shù)量達95個，中國臨床試驗11個，國內關于2型糖尿病和減重適應癥均已申報上市申請。

       在動輒幾十上百個臨床試驗同時開展的狀況下，對GLP-1的開發(fā)簡直成了一場關于時間的競賽。

       視線回到國內，展望2024年，國產(chǎn)GLP-1必將登上舞臺。

       維派那肽是派格生物自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥物，屬于長效GLP-1受體激動劑，在中國/美國已完成4項I期、2項II期、2項III期臨床研究，結果顯示良好療效及安全性。此外，維派那肽注射液還具備無需滴定、每周一次、一次性預填充自動注射筆皮下給藥等優(yōu)勢，顯著改善患者用藥依從性與生活質量。2023年9月，維派那肽注射液的上市申請獲CDE受理，擬用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       信達生物的瑪仕度肽，來自擁有全球首 款用于減重雙靶點藥物的禮來授權，是全球首 個進入臨床III期的GLP-1R/GCGR雙靶激動劑?，斒硕入? mg的開發(fā)針對中國BMI在30 kg/m2以上的中重度肥胖患者的減重需求，在該患者群體的II期研究中，瑪仕度肽9 mg治療48周取得了相較安慰劑18.6%的體重降幅，且安全性好，多項心血管代謝獲益，滴定步驟簡潔。除此之外，瑪仕度肽還開展了另外三項大規(guī)模III期臨床研究，是國內GLP-1的“未來之星”。

       司美格魯肽和替爾泊肽作為兩座大山，橫亙在眾多國內GLP-1參與藥企面前，要想成功挑戰(zhàn)，恐非易事。不過事在人為，國產(chǎn)GLP-1依然值得期待。

       追趕世界

       2023年，共有34款1類新藥在中國獲批，再度創(chuàng)下近年來的新高。

       其中，32款為國產(chǎn)創(chuàng)新藥，數(shù)量上遠超2022年。按分子類型看，包括16款小分子創(chuàng)新藥，12款生物藥，2款多肽類化藥及2款中藥創(chuàng)新藥。

       這些獲批新藥中，有許多“明星”藥物自帶光環(huán)，備受關注。例如：馴鹿生物與信達生物聯(lián)合開發(fā)的伊基奧侖賽注射液是中國首 款獲批的BCMA靶向CAR-T細胞治療產(chǎn)品；合源生物開發(fā)的納基奧侖賽注射液是首 款在中國獲批上市的白血病治療領域CAR-T細胞治療產(chǎn)品；諾華開發(fā)的靶向PCSK9的siRNA療法英克司蘭鈉注射液，是首 個能夠降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的siRNA療法；羅氏開發(fā)的靶向Ang-2和VEGF-A的雙特異性抗體法瑞西單抗，是首 個獲批用于眼部的雙特異性抗體療法等等。

       在追趕世界的腳步上，我們一直在努力，并且在2024年，將更進一步。

       JAK抑制劑將有望迎來多款國產(chǎn)新藥：恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼治療中重度特應性皮炎適應癥已于2023年6月提交上市申請；迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼是全球首 個且唯一針對T細胞淋巴瘤的高選擇性JAK1抑制劑，已于2023年9月提交上市申請；澤璟制藥的杰克替尼已于2022年10月提交治療中、高危骨髓纖維化適應癥上市申請，是第一個提交NDA的國產(chǎn)JAK抑制劑類創(chuàng)新藥物。

       國產(chǎn)自免新藥或迎來集中收獲期：石藥/康諾亞的司普奇拜單抗是一種針對IL-4Rα的高效、人源化拮抗性抗體，2023年8月，特應性皮炎適應癥上市申請已獲受理；恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗是一種靶向人IL-17A的重組人源化單克隆抗體，2023年4月，治療中重度斑塊狀銀屑病適應癥上市申請已獲受理；康方生物的依若奇單抗新型人源化IL-12/1L-23單克隆抗體，2023年8月，治療中重度斑塊型銀屑病適應癥已獲受理。

       康方生物或將迎來“高光時刻”：除上述自免新藥依若奇單抗外，康方生物的伊努西單抗（PCSK9單抗）、依沃西單抗（PD1/VEGF-A雙抗）上市申請已分別于2023年6月和2023年8月獲得受理。

       其余值得期待的創(chuàng)新藥還包括正大天晴的c-Met/ROS1/ALK抑制劑安奈克替尼、派格生物的GLP-1受體激動劑維派那肽、君實生物的抗PCSK9單抗昂戈瑞西單抗、石藥集團/和鉑醫(yī)藥的抗FcRn單抗巴托利單抗和科濟藥業(yè)的澤沃基奧侖賽等等。

       這些國產(chǎn)創(chuàng)新藥，展現(xiàn)的不僅僅是中國藥企的韌性和爆發(fā)力，還代表著大國醫(yī)藥的奮發(fā)底色，2024，創(chuàng)新藥將更強更刺激。

       結語

       中國制藥行業(yè)的發(fā)展，進入嶄新時代才不過幾年，打破僵化體制之后，能獲得如此令人矚目的成就，令人欣慰。但同時，我們也要看到依然存在很多不足，追求原創(chuàng)新藥的動力不足、研發(fā)同質化日漸嚴重、支付體系與創(chuàng)新體系的對接仍待解決。另外就是整個制藥行業(yè)的精氣神方面，似乎缺少一份“敢為天下先”的魄力。醫(yī)藥領域的事情，不同于其他領域，這是一份民生事業(yè)，不僅關系著老百姓的身體健康，更關系著國家的長治久安，責任和意義都十分重大。

       2024，我們依舊期待。