2024Q1，F(xiàn)DA將審批哪些關(guān)鍵的新藥催化劑？

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作者：骎丹翼來源：藥智網(wǎng)

2024-01-04

新藥催化劑指能夠推動(dòng)醫(yī)藥市場發(fā)展的關(guān)鍵藥物，特別是創(chuàng)新性、療效顯著、填補(bǔ)空白的藥物，這些藥物在推動(dòng)醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步、拓展治療領(lǐng)域、提高患者生活質(zhì)量等方面發(fā)揮重要作用。

新藥催化劑的出現(xiàn)，往往引領(lǐng)著醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展潮流，影響著醫(yī)藥市場的結(jié)構(gòu)和格局。

2024年第一季度，將有哪些新藥催化劑？

Resmetirom

2024年第一季度的新藥催化劑中，包括FDA對(duì)于Madrigal Pharmaceuticals的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）藥物Resmetirom的審批決定。

甲狀腺激素通過激活肝細(xì)胞中的β受體，對(duì)于肝功能發(fā)揮關(guān)鍵作用。甲狀腺激素信號(hào)傳導(dǎo)損傷會(huì)加劇肝臟脂毒性，導(dǎo)致NAFLD進(jìn)展為NASH并伴有肝纖維化。

在人類NASH中，肝臟的THR-β活性較低，加劇線粒體功能障礙、脂毒性和纖維化。研究表明，THR-β激動(dòng)劑具有減少炎癥性肝臟脂肪和纖維化的潛力，同時(shí)降低膽固醇和其他致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)。

Resmetirom是一種口服小分子甲狀腺激素受體-β(ΤRβ)激動(dòng)劑，正在進(jìn)行四項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估Resmetirom治療NASH的安全性和有效性。

2022年12月，Madrigal宣布了III期MAESTRO-NASH試驗(yàn)的積極結(jié)果，該試驗(yàn)在超過950名經(jīng)肝活檢證實(shí)的NASH患者中比較了Resmetirom和安慰劑。52周時(shí)重復(fù)活檢時(shí)，兩個(gè)主要終點(diǎn)均得到滿足NASH緩解，非酒精性脂肪肝疾病活動(dòng)評(píng)分(NAS)降低值不小于2分，且纖維化未惡化；纖維化改善大于等于1等級(jí)，且NAS未惡化。

此外，還實(shí)現(xiàn)了多個(gè)次要終點(diǎn)，包括肝酶和低密度脂蛋白膽固醇水平較基線的降低。Resmetirom在80 mg和100 mg劑量下都是安全且耐受性良好的。

2023年9月，Madrigal憑借MAESTRO-NASH 3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)提交了Resmetirom的新藥申請。此前，Resmetirom已獲得了FDA加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審批的認(rèn)定，它的處方藥使用者付費(fèi)法案(PDUFA)的日期為2024年3月14日。

如果最終撞線成功，Resmetirom不僅將成為Madrigal第一個(gè)獲批的藥物，還將成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療NASH的藥物。

Atidarsagene autotemcel

Atidarsagene autotemcel適用于治療異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(MLD)。異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是一種罕見的遺傳性溶酶體貯積癥，其特征是芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因雙等位基因突變，導(dǎo)致ARSA酶活性降低。

Atidarsagene autotemcel用慢病毒載體改造自體造血干細(xì)胞，攜帶了一個(gè)編碼ARSA基因的有效拷貝。

它由Orchard Therapeutics開發(fā)，Orchard 2018年從葛蘭素史克收購了這筆資產(chǎn)。2020年，Atidarsagene autotemcel獲得了獲得歐洲監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，以Libmeldy的名稱銷售。

2023年5月，Orchard Therapeutics向FDA提交Atidarsagene autotemcel的生物制劑許可申請，用于治療早發(fā)性異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。Atidarsagene autotemcel的II期試驗(yàn)表明，該基因治療可以顯著改善無嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙的生存率，具有臨床意義。在大多數(shù)患者中，該治療保存了患者的認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)發(fā)育，并減緩了脫髓鞘和腦萎縮。Atidarsagene autotemcel治療總體上耐受性良好，沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或死亡。

除了獲得優(yōu)先審評(píng)資格外，Atidarsagene autotemcel還獲得了孤兒藥資格、罕見兒科疾病資格和再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格。PDUFA日期為2024年3月18日。

如果獲批，該療法可能成為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的療法，也將成為Orchard Therapeutics在美國獲批的第一個(gè)產(chǎn)品。

Marnetegragene autotemcel

Marnetegragene autotemcel是一種研究性基因療法，針對(duì)的是嚴(yán)重白細(xì)胞粘附缺陷-I(LAD-I)。LAD-I是一種罕見的常染色體隱性遺傳兒科疾病，由編碼β2整合素成分CD18的ITGB2基因突變引起。CD18是一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)，可促進(jìn)白細(xì)胞粘附和從血管外滲以對(duì)抗感染。

患有嚴(yán)重LAD-I的兒童通常在出生后受到影響。在嬰兒期，他們會(huì)反復(fù)遭受細(xì)菌和真菌感染，這些感染對(duì)抗生素反應(yīng)不佳，需要經(jīng)常住院治療。在嬰兒期存活下來的兒童會(huì)經(jīng)歷反復(fù)的嚴(yán)重感染，包括肺炎、牙齦潰瘍、壞死性皮膚潰瘍和敗血癥。如果沒有成功的骨髓移植，兒童期后的存活率很低。

據(jù)估計(jì)，LAD-I將影響美國和歐洲約800至1000人。目前唯一可能的治療方法是同種異體造血干細(xì)胞移植，這種方法可能無法及時(shí)用于這些兒童，而且其本身具有很高的發(fā)病率和死亡率。

Marnetegragene autotemcel基因療法含有自體（患者）造血干細(xì)胞，這些干細(xì)胞已經(jīng)用慢病毒載體進(jìn)行了基因改造，傳遞ITGB2基因的功能副本，該基因編碼β-2整合素成分CD18，促進(jìn)白細(xì)胞粘附，并使其從血管進(jìn)行外滲以抵抗感染的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

Marnetegragene autotemcel全球1/2期研究的數(shù)據(jù)表明，所有9名LAD-I患者在輸注后12個(gè)月（以及整個(gè)隨訪期間）的總生存率為100%，且隨訪時(shí)間為12至24個(gè)月。數(shù)據(jù)還顯示，與治療前歷史相比，顯著感染的發(fā)生率大幅下降，并且有證據(jù)表明LAD-I相關(guān)皮膚損傷已消退，傷口修復(fù)能力已恢復(fù)。所有患者的耐受性都很好，沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件。

Marnetegragene autotemcel已獲得FDA的多項(xiàng)認(rèn)定，包括孤兒藥認(rèn)定、罕見兒科疾病認(rèn)定和再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定，以及EMA的PRIME認(rèn)定。Marnetegragene autotemcel的BLA正在接受優(yōu)先審查，決定將于2024年3月29日的PDUFA之前做出。

如果獲得批準(zhǔn)，Marnetegragene autotemcel將成為LAD1的第一個(gè)治療藥物，也將成為Rocket Pharmaceuticals的第一個(gè)批準(zhǔn)產(chǎn)品。

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