12月26日，阿斯利康宣布將以12億美元收購亙喜生物，包括其重磅CAR-T療法項目，是跨國藥企溢價全盤收購中國Biotech的里程碑事件，為中國Biotech投資者指明了一條退出新途徑，也讓細胞和基因療法（CGT）的關注度再度升級。
同樣值得關注的是，作為藥物研發(fā)領域的熱門前沿技術，多年來CGT一直深受“天價”桎梏，商業(yè)化之路充滿坎坷，其中基因療法更是充滿未知與挑戰(zhàn)。
12月8日，美國FDA批準兩種基因療法上市，分別是Vertex和CRISPR合作開發(fā)的Casgevy以及藍鳥生物的Lyfgenia。兩種基因療法獲批適應癥均為鐮狀細胞病，據報道，前者定價為220萬美元，后者定價為310萬美元。
圖片來源：FDA官網
從價格差來看，定價更低的Casgevy顯然更有優(yōu)勢；然而，無論是220萬美元，還是310萬美元，都是普通患者難以承受的價格。
“天價”似乎成為了基因療法的沉重枷鎖……
01
研發(fā)、制造、治療…
基因療法為何“天價”
基因療法的高定價，主要源于其高昂的研究開發(fā)成本以及費時的制造治療方式。
基因療法本質上是針對某一位患者專門訂做一份藥物，類似于一種“高級定制”，其生產過程與傳統藥物制造方法截然不同。以鐮狀細胞病的基因治療為例，該方法為：從患者體內收集造血干細胞后，對細胞進行基因工程改造，再以骨髓移植的方式將改造好的細胞輸入患者體內，從理論上而言，可達到一次治愈的效果。
此外，基因療法在罕見病領域潛力十足。目前約80%的罕見病是由基因缺陷引起的，但罕見病患者人數并不如常見病多，臨床試驗入組人數也較少，相關研究的開展存在重重困難。同時從實際出發(fā)，基因療法針對罕見病治療的持久性和安全性難以得到保證，這也導致了高昂的監(jiān)管成本。因此，減少這些成本是破解基因療法“天價”的重要策略。
韓國嘉泉大學藥學院費翔博士分享了上周刊登在《自然》上的一篇文章，關于GPT的人工智能機器人coscientist結合云上實驗室ECL【1】自行研發(fā)再現諾貝爾級化學反應。他認為：
“利用AI和ECL實驗室進行基因藥物研發(fā)可以達到降本增效的目的：使用AI優(yōu)化實驗設計和預測實驗結果，減少實驗次數和成本；通過ECL實驗室的遠程控制和自動化設施進行高效實驗操作，減少人工干預；利用AI進行數據分析和解讀，加快研發(fā)進程；通過ECL的大規(guī)模實驗設備和自動化技術進行高通量篩選，提高藥物發(fā)現的速率和成功率。這樣結合利用AI和ECL的優(yōu)勢，可在降低成本的同時提高基因藥物研發(fā)的效率。類似的例子不在少數，例如阿斯利康、德國默克等全球知名的大藥廠與亞馬遜、IBF攜手推出的創(chuàng)新實驗室AION Labs，以及國內AI制藥企業(yè)等建立的全自動化的智能機器人實驗室……”
“政府支持和監(jiān)管優(yōu)化也可以降低基因療法成本。政府能夠通過資助研究、制定更優(yōu)惠的稅收政策或者其他形式提供支持，其中監(jiān)管部門可以優(yōu)化審批流程，以降低基因療法的市場準入門檻。比如，此前上海曾發(fā)布多個方案以支持合成生物、基因治療和醫(yī)療機器人等前沿賽道；國務院也對《支持北京深化國家服務業(yè)擴大開放綜合示范區(qū)建設工作方案》做出過批復，其中明確提出，‘探索對干細胞與基因領域醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)外籍及港澳臺從業(yè)人員的股權激勵方式。支持符合條件的醫(yī)療機構開展干細胞等臨床試驗。支持干細胞與基因研發(fā)國際合作。’這些利好消息都將為降低基因療法成本創(chuàng)造良好的政策環(huán)境。”費博士進一步補充到。
至于如何降低生產成本，廣東伽楠沉香生物科技有限公司新藥研究所所長肖彌彰博士表達了他的看法：“基因療法的制造環(huán)節(jié)中載體構建、抗體表達等個性化步驟無法實現規(guī)?；a，并且治療過程中特異性免疫反應與個體化療效差異也對基因療法的安全性與有效性提出了很高的要求?？傮w來說，需要提高基因編輯技術的可靠性、靶標蛋白表達水平的穩(wěn)定性、細胞擴增培養(yǎng)的高效性、臨床療效評估指標的科學性、監(jiān)管評價制度的合理性。其中，生產成本的降低極大地依賴于如下方面：本土化采購的原材料、穩(wěn)定的基因編輯工藝、可靠的基因載體構建技術、快捷的抗體蛋白表達流程、靈敏的藥效毒理檢測。”
02
“降本”之外
如何打破基因療法的“天價”
此外，除“降本”外，降低支付端負擔或許也能成為破解基因療法“天價”的手段。
與基因療法同樣屬于“天價”選手的，還有細胞療法。美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）在2019年便批準CAR-T療法進入醫(yī)保；在日本，CAR-T細胞療法可依據患者的年齡和臨床收益，在醫(yī)保支付的基礎上，患者自付10%-30%……在我國，盡管目前尚無CAR-T療法進入國家醫(yī)保，但已有部分商業(yè)保險對其展開角逐，多種高價醫(yī)療險已將CAR-T療法納入了保障范圍。
對此，肖彌彰說到：“基因療法項目研發(fā)難度高、資本流入少、監(jiān)管制度嚴。冰凍三尺，非一日之寒。我國綜合國力快速上升，但整體的科研創(chuàng)新與產業(yè)化能力依舊落后于歐美發(fā)達國家。盡管目前生物醫(yī)藥產業(yè)正蓬勃發(fā)展，但多數項目仍然停留在實驗室階段，基因療法同樣如此。此外，基因療法項目資金缺口大、投資周期長、技術難度高、藥品價格高，常常令投資者望而卻步。更進一步地從供求關系分析，基因療法的高價源自供應遠遠不能滿足需求。在國家醫(yī)保局藥品談判中，治療效果與成本之間的平衡是關鍵指標。因此，基因療法想通過醫(yī)保支付手段降價，與CAR-T療法同樣舉步維艱。個人認為，備受各方關注、療效獨占鰲頭的基因療法因高昂成本而無望在短期內被納入醫(yī)保目錄。”
費翔則認為，CAR-T的醫(yī)保支付方式值得基因療法參考。他表示：“我個人比較樂觀，歷史上看，許多最初昂貴的科技和醫(yī)療突破最終隨著技術成熟和生產規(guī)模擴大而變得更加經濟實惠。例如，個人電腦和智能手機最初的高昂成本隨著技術進步和生產效率的提高而逐漸降低。類似地，在醫(yī)療領域，隨著研究的深入、生產流程的優(yōu)化和市場競爭的加劇，一些高價的治療方法和藥物也逐漸變得更加可獲得。然而，這個過程需要時間，依賴于技術進步、市場力量和政策支持的共同作用。同樣的，探索基因療法合理的支付模式，需要政府、保險公司、醫(yī)療提供者和藥品制造商緊密合作。”
03
結語
藥物創(chuàng)新永遠充滿挑戰(zhàn)。相信隨著政策逐步完善、科技水平持續(xù)提升、關鍵技術問題被攻破，基因療法終將擺脫價格桎梏，迎來璀璨的時代。
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