首 款新機(jī)制精神分裂藥物，價值140億美元？

       BMS近期動作不斷。

       先是斥資84億美元引進(jìn)百利天恒HER3/EGFR雙抗ADC的除大中華區(qū)域外的全球開發(fā)權(quán)，再是以高達(dá)140億美元收購專攻神經(jīng)疾病的Karuna Therapeutics公司，然后又以總股權(quán)價值約為41億美元收購RayzeBio公司殺入核藥領(lǐng)域。

       其中最大手筆140億美元收購Karuna，BMS卻只為一款精神分裂藥物。

       01

       140億美元，

       只為1款藥物？

       此次，BMS收購的Karuna公司，是一家致力于為患有精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人創(chuàng)造和提供變革性藥物的生物制藥公司，其核心管線是一款潛在的“first-in-class”用于治療精神分裂癥的藥物KarXT。

       據(jù)悉，KarXT的新藥上市申請（NDA）已于11月29日被FDA接受，申請的處方藥用戶付費(fèi)方案（PDUFA）日期為2024年9月26日，如果獲得批準(zhǔn)，KarXT將代表幾十年來第一種治療精神分裂癥的新藥理學(xué)方法[1]。

       圖1 Karuna研發(fā)管線

       圖片來源：Karuna官網(wǎng)

       雖然Karuna還有其它研發(fā)管線，但都在研發(fā)早期。正是因為看中了KarXT的潛力，BMS愿意以每股高出收購前一日收盤價（215.19美元）53%的價值收購Karuna。受此消息影響，Karuna當(dāng)天收漲47%，BMS的股價也上漲了2%，說明投資者對此次收購充滿信心。

       早在2021年11月，再鼎醫(yī)藥與Karuna達(dá)成合成協(xié)議，根據(jù)協(xié)議，再鼎醫(yī)藥獲得在大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化KarXT的獨(dú)家許可協(xié)議。

       精神分裂癥是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫離為主要特征的一類常見的精神病。

       精神分裂癥患者群體規(guī)模極大。一項針對全球129項數(shù)據(jù)的分析顯示，2016年全球超2000萬人患有精神分裂癥，發(fā)病率約為0.28%[2]。

       國內(nèi)精神分裂癥患者也多，根據(jù)觀研報告網(wǎng)發(fā)布的《中國精神分裂癥藥物行業(yè)現(xiàn)狀深度研究與發(fā)展前景分析報告（2022-2029年）》顯示，中國精神分裂癥患者人數(shù)預(yù)期至2025年達(dá)689萬人左右，精神分裂癥藥物行業(yè)市場規(guī)模從2016年的64.1億元增至2020年的72.7億元，預(yù)計到2025年將達(dá)到99.8億元，2020-2025年CAGR達(dá)到6.5%[3]。

       抗精神分裂癥的藥物主要分為第一代典型抗精神病藥物如吩噻嗪類、丁酰苯類和第二代非典型抗精神病藥如多巴胺受體拮抗劑和5-羥色胺受體拮抗劑等。

       然而，現(xiàn)有治療藥物均存在較大的副作用，包括男性乳房增大、體重增加、錐體外系癥狀、代謝紊亂和心腦血管疾病等，導(dǎo)致患者依從性不高和覆蓋面不足等缺點(diǎn)。

       KarXT是一種新機(jī)制的治療精神疾病的藥物，包括精神分裂癥和阿爾茨海默癥，有望給患者帶來新的希望。

       02

       KarXT作用機(jī)制和療效

       為了尋找更好的精神分裂癥藥物，人們對研究通過不同神經(jīng)遞質(zhì)起作用的治療方法的興趣，例如位于膽堿能途徑中的乙酰膽堿。

       在膽堿能途徑中，乙酰膽堿與一種稱為毒蕈堿受體的受體相互作用。有五種不同的毒蕈堿受體M1-M5，存在于大腦以及各種外周組織中。

       研究表明，M1和M4受體的活性間接影響參與介導(dǎo)嚴(yán)重精神疾病癥狀的大腦區(qū)域的多巴胺神經(jīng)傳遞，例如阿爾茨海默病中的精神病，以及精神分裂癥的陽性、陰性和認(rèn)知癥狀等[4]。

       KarXT是同類藥物中第一種具有真正新穎和獨(dú)特雙重機(jī)制的潛在藥物，由呫諾美 林（xanomeline）和trospium組成，其中呫諾美 林是M1和M4兩種亞型的激動劑，而trospium是M受體的拮抗劑，旨在激活大腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體的同時，減少對外周毒蕈堿型乙酰膽堿受體的作用[5]。

       KarXT目前已經(jīng)完成了EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3等三項臨床研究，臨床上正在進(jìn)行的研究有EMERGENT-4和EMERGENT-5。前三個研究評估KarXT與安慰劑相比的有效性和安全性，后兩個研究評估KarXT的長期安全性。

       EMERGENT-1是一項2期臨床研究，共182名精神分裂癥患者分為對照組和KarXT治療組，臨床研究考察的主要終點(diǎn)指標(biāo)為患者的PANSS（陽性和陰性精神癥狀評定量表）總分，分?jǐn)?shù)越高癥狀越嚴(yán)重。

       經(jīng)過5周治療后，KarTX治療組降低了17.4分，而安慰劑組只下降了5.9分，兩組差異顯著。此外，該研究也達(dá)到了其他的一些次要臨床終點(diǎn)[6]。

       圖2 EMERGENT-1臨床試驗精神分裂癥患者的PANSS評分

       圖片來源：參考文獻(xiàn)6

       今年3月份，Karuna宣布了KarXT的3期EMERGENT-3試驗的積極頂線結(jié)果，該試驗評估了其主要研究療法KarXT在成人精神分裂癥患者中的療效、安全性和耐受性。

       該試驗達(dá)到了其主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，在第5周時，KarXT組PANSS總分與基線相比下降了20.6分，而安慰劑組下降了12.2分，KarXT組比安慰劑組降低了8.4分，具有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義。與之前的試驗一致，KarXT顯示出從第2周（p<0.05）到試驗結(jié)束的癥狀早期和持續(xù)的統(tǒng)計學(xué)顯著減輕[7]。

       近期，Kaul等人在柳葉刀雜志上報道了KarXT治療精神分裂癥的療效和安全性的3期試驗結(jié)果（EMERGENT-2）：該試驗達(dá)到了主要終點(diǎn)，到第5周時，KarXT組PANSS總分與基線相比平均下降了21.2分，而安慰劑組下降了11.6分，KarXT組比安慰劑組降低了9.6分，該試驗的所有次要終點(diǎn)也均達(dá)到，KarXT組優(yōu)于安慰劑組（圖3）[8]。

       圖3 EMERGENT-2試驗結(jié)果

       圖片來源：參考文獻(xiàn)8

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       新型毒蕈堿受體激動劑，

       全球在研分析

       毒蕈堿受體激動劑于20世紀(jì)90年代被發(fā)現(xiàn)，是一種很有前途的治療精神病和認(rèn)知障礙的新方法。

       除了Karuna之外，Sosei heptares、Neurocrine Biosciences和Cerevel等也在開發(fā)新型毒蕈堿受體激動劑藥物。

       NBI-1117568是Sosei Heptares研發(fā)的口服選擇性毒蕈堿M4受體激動劑，后在2021年11月22日，Sosei和Neurocrine達(dá)成合作和授權(quán)協(xié)議，根據(jù)協(xié)議條款，Neurocrine獲得了Sosei正在開發(fā)的用于治療主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型臨床和臨床前亞型選擇性毒蕈堿M4、M1和雙重M1/M4受體激動劑的廣泛組合的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，包括NBI-1117568[9]。

       去年8月份，Neurocrine和Sosei共同宣布將開展NBI-1117568與安慰劑對照的2期研究，隨后10月份，Neurocrine宣布首位患者已被隨機(jī)分配參加其2期安慰劑對照住院臨床研究，該研究評估研究化合物NBI-1117568在成人精神分裂癥患者中的療效、安全性、耐受性和藥代動力學(xué)[10]。

       Neurocrine還有一款在研的口服毒蕈堿M1/M4選擇性雙重激動劑NBI-1117570，于今年9月份首次開展人體1期臨床研究，評估NBI-1117570在健康成人參與者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。

       Emraclidine是由Cerevel研發(fā)的一種新型毒蕈堿M4受體的正性異位調(diào)節(jié)劑，用于治療精神分裂癥和阿爾茨海默癥。

       去年12月份，Emraclidine的一項1b期臨床試驗結(jié)果被報道在柳葉刀雜志上，研究結(jié)果顯示：到21天時，30 mg每日一次組PANSS總分平均降低14.2分，20 mg每日兩次組平均降低9.22分，而安慰劑組平均降低5.60分，與安慰劑相比，30 mg每日一次和20 mg每日兩次組PANSS評分減少30%或更多的參與者更多[11]。

       圖4 Emraclidine的臨床1b期結(jié)果

       圖片來源：參考文獻(xiàn)11

       值得注意的是，12月7日，艾伯維宣布以87億美元收購Cerevel，雖然Cerevel管線較多，但Emraclidine也是Cerevel的核心管線，說明艾伯維也看中了精神疾病的市場。

       04

       結(jié)語

       精神分裂癥是困擾很多人的疾病，近期兩大MNC藥企分別投資精神疾病領(lǐng)域，著手新型毒蕈堿受體激動劑開發(fā)，KarXT是目前進(jìn)展最快的M1/M4雙重激動劑，它的NDA正在被審評，如若獲批，KarXT將成為幾十年來首 款新機(jī)制治療精神分裂癥療法。