口服減肥藥受挫引發(fā)的連鎖反應(yīng)

       輝瑞danuglipron滑鐵盧引發(fā)的連鎖反應(yīng)

       輝瑞每日兩劑的口服減肥藥danuglipron的臨床終止，在行業(yè)內(nèi)部迅速引發(fā)了明顯的連鎖反應(yīng)。

       月初（12月1日），輝瑞宣布，終止他們的口服減肥候選藥danuglipron（圖1）每日兩劑的臨床試驗(yàn)，因?yàn)槠錅p重效率與已經(jīng)上市的Wegovy和Zepbound相比相形見絀，而且在臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生了大量因副反應(yīng)導(dǎo)致的受試者退出Danuglipron的臨床結(jié)果顯示，26 周時(shí)安慰劑調(diào)整后的體重減輕率為5% 至 9.5%，32 周時(shí)為 8% 至 13%。

       輝瑞的決定一經(jīng)公布，其股價(jià)暴跌6.1%，創(chuàng)造出了2020年6月以來的跌幅紀(jì)錄，而輝瑞的股價(jià)也跌至了自2020年3月以來的最低值，公司市值蒸發(fā)了近100億美元。

       當(dāng)然，Danuglipron帶來的影響也絕不局限于輝瑞一家。就在輝瑞股價(jià)因?yàn)閐anuglipron的不佳答卷而倍受影響的同時(shí)，其它開發(fā)口服減肥藥的制藥企業(yè)，他們的股價(jià)卻因?yàn)閐anuglipron這個(gè)直接競爭對手的受挫而摶扶搖直上。

       盡管輝瑞表示，danuglipron每日一劑的口服藥臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行之中，但其每日兩次的臨床試驗(yàn)已經(jīng)中途夭折，這為其它開發(fā)口服減肥藥的生物制藥公司創(chuàng)造了更大的生存空間。原本被擠壓在GLP-1注射劑和輝瑞口服藥開發(fā)之間的狹小空間，因?yàn)檩x瑞閃身，讓開的這條華容道又突然柳暗花明起來。

       同時(shí)，更值得注意的是，在終止danuglipron每日兩劑開發(fā)之前，輝瑞已經(jīng)在6月份放棄了他們的另一款小分子減肥藥資產(chǎn)lotiglipron，理由是肝臟毒性導(dǎo)致的安全性問題。高盛的分析師對于danuglipron出師未捷身先死的處境做出的無情結(jié)論，即“在開發(fā)口服減肥藥和新一代減肥藥的道路上，輝瑞落后于諾和諾德、禮來以及許多其它開發(fā)商好幾年。”并指出，輝瑞有可能將戰(zhàn)略重心轉(zhuǎn)移到對擁有臨床資產(chǎn)的代謝領(lǐng)域公司的收購上面來。

       誰將成為輝瑞收購的目標(biāo)？

       在繡球落下之前，一干新一代減肥藥開發(fā)商們的股票價(jià)格已經(jīng)似乎“春江水暖鴨先知”了。

       Viking Therapeutics 正在開發(fā)一種口服減肥藥物，目前正處于一期試驗(yàn)階段，其股價(jià)在danuglipron曝出負(fù)面 消息的那一天（12月1日周五）上漲了6.5%，接下來的周一又漲了 15.9%。

       Terns Pharmaceuticals 種口服肥胖藥物處于一期試驗(yàn)中，股價(jià)在上周五“于我心有戚戚焉”地上漲 17.3%，周一繼續(xù)上漲 16.3%。

       Structure Therapeutics 的減肥藥正在進(jìn)行 2 期試驗(yàn)，周五其美國存托憑證上漲 7%，周一上了漲 7.7%。

       Altimmune 在宣布其減肥藥 2 期試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)后，他們的股價(jià)周五上漲 13%，周一上漲 29.7%。

       不同的生物技術(shù)公司正在開發(fā)的減肥藥思路雖各有不同，但在如今這個(gè)“一切看起來皆有可能”的GLP-1初開時(shí)代，誰都無法保證最終勝者會是誰。分析師們也紛紛開始猜測輝瑞究竟想收購哪一家。Oppenheimer的分析師在最近的一份報(bào)告中寫道，Viking Therapeutics最可能會向輝瑞提供具有吸引力的投資組合，畢竟Viking 藥物的第一階段數(shù)據(jù)將于明年初公布。

       當(dāng)然，在減肥藥這個(gè)日進(jìn)斗金的市場，渴望“取一瓢飲”的制藥巨頭絕非輝瑞一家。12月4日，羅氏宣布以 27 億美元收購美國私人生物技術(shù)公司 Carmot Therapeutics，后者正在開發(fā)多種減肥藥，包括目前處于臨床1期的每日一次的口服藥CT-996。阿斯利康下手更早，早在去年 11 月，他們就宣布與中國生物科技公司 Eccogene 簽訂了許可協(xié)議，開發(fā)一種每日一次的口服減肥藥。

       研發(fā)蜀道難，收購走捷徑？

       通常情況下而言，面對臨床失敗的挑戰(zhàn)，大型制藥企業(yè)往往會迅速調(diào)整其戰(zhàn)略，將重心轉(zhuǎn)向并購目標(biāo)，以謀求新的增長機(jī)會和業(yè)務(wù)多元化。這種戰(zhàn)略調(diào)整對可能市場帶來深遠(yuǎn)影響，涉及到被收購公司的股價(jià)、市場競爭格局以及整個(gè)制藥并購市場的活躍度。

       但是，在Wegovy和tirzepatide為代表的減肥藥注射劑上市之后，后來者想要在減肥市場占據(jù)一席之地，單純地從減重?cái)?shù)據(jù)的角度恐怕很難再有明顯的提升空間。畢竟這兩款注射劑的減重效果已經(jīng)逼近減肥手術(shù)了，而且禮來的管線產(chǎn)品retatrutide在其臨床試驗(yàn)中已經(jīng)達(dá)到了24%的減重高度。其它開發(fā)商將不得不面對另辟蹊徑的方式進(jìn)軍減肥藥這個(gè)龐大的市場，其中口服遞送是目前最被看重的領(lǐng)域之一。

       諾和諾德已經(jīng)擁有了一款口服semaglutide產(chǎn)品Rybelsus，針對的是2型糖尿病。在開發(fā)GLP-1口服制劑的領(lǐng)域，諾和諾德可以說領(lǐng)先了對手幾個(gè)身位。而Semaglutide在減肥領(lǐng)域直接的競爭對手，即禮來的tirzepatide，目前尚未在開發(fā)口服制劑的方面有什么動作，而是在其小分子候選藥orforglipron上。

       目前，Orforglipron 目前正在進(jìn)行不少于八項(xiàng) III 期試驗(yàn)：其中四項(xiàng)針對糖尿病，兩項(xiàng)針對肥胖癥，兩項(xiàng)針對同時(shí)患有這兩種疾病的患者。這些試驗(yàn)總共招募了一萬多名患者，所有試驗(yàn)均計(jì)劃于 2025 年完成，其中一些試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)可能會在明年公布。根據(jù) Evaluate Pharma 的數(shù)據(jù)預(yù)測，orforglipron的2028糖尿病的銷售額將達(dá)到 13 億美元，肥胖癥的銷售額將達(dá)到 5.25 億美元。

       另外，口服減肥藥方面，除了諾和諾德與禮來兩款頭部創(chuàng)新藥外，還有前文中提到或?qū)⒊蔀檩x瑞收購潛在目標(biāo)的Structure Therapeutics，其 GLP-1受體激動劑 GSBR-1290，目前正在肥胖/超重的 2 型糖尿病患者中進(jìn)行 I/II 期試驗(yàn)，IIa 期糖尿病的主要數(shù)據(jù)即將公布。

       瑞士生物技術(shù)公司 BioLingus AG 正在開發(fā) liraglutide（GLP-1受體激動劑）的舌下而非口服制劑。諾德銷售的皮下糖尿病藥物 Victoza 的活性成分也是liraglutide。BioLingus針對 2 型糖尿病患者的 I/II 期試驗(yàn)可能會在明年公布。

       羅氏27 億美元收購 Carmot的主要資產(chǎn)包括 CT-388和CT-996，前者是一種每周注射一次的 GIP/GLP-1受體激動劑，已在 I 期臨床試驗(yàn)中顯示出對患有或不患有 2 型糖尿病的肥胖患者的功效；后者是口服GLP-1受體激動劑，目前正處于超重/肥胖患者和 2 型糖尿病患者的 I 期試驗(yàn)中，數(shù)據(jù)可能會在一年后公布。

       阿斯利康從Eccogene收購的資產(chǎn)ECC5004是每一次口服小分子GLP-1受體激動劑。阿斯利康不僅打算在糖尿病和肥胖癥領(lǐng)域取得進(jìn)展，還計(jì)劃將其與口服 PCSK9 抑制劑組成聯(lián)合療法治療高膽固醇。

       未來展望

       多肽減肥藥未來的發(fā)展目標(biāo)可能表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

       在減重?cái)?shù)據(jù)的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量的減重表現(xiàn)，即“瘦體重”的保持甚至增長

       口服減肥藥的開發(fā)（表1）

       對于肥胖癥異質(zhì)性的深入理解和開發(fā)

       新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)

       對心血管疾病的功效開發(fā)

       副作用的控制

       對于體重反彈的深入理解與對策

       降低價(jià)格

       表1. 針對糖尿病或肥胖癥的腸促胰島素類口服候選藥開發(fā)一覽表

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)公告等公開數(shù)據(jù)整理