近日，由中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）王曉稼教授牽頭開(kāi)展的“吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的開(kāi)放、多中心Ⅱ期臨床研究（PANDORA）”正式發(fā)表于國(guó)際知名雜志《自然》雜志子刊《自然·通訊》(Nature Communications, IF: 16.6)[1]。該研究結(jié)果表明，吡 咯替尼與多西他賽的聯(lián)合治療顯示出良好的抗腫瘤活性，并帶來(lái)了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）獲益。
吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的開(kāi)放、多中心Ⅱ期臨床研究（PANDORA）發(fā)表于《Nature Communications》
圖片來(lái)源：Nature Communications
研究背景
曲帕雙靶聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物奠定了HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位【無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）[2]：18.7m vs 12.4m，P<0.001；8年總生存（OS）率[3]: 37%vs 23%，P<0.001】，但Cleopatra研究納入曲妥珠單抗（下文簡(jiǎn)稱(chēng)“H”）經(jīng)治人群比例為11%[2]，可能已無(wú)法完全指導(dǎo)當(dāng)下的臨床實(shí)踐，目前尚無(wú)大型臨床研究探索早期接受曲妥珠單抗治療的患者晚期一線繼續(xù)接受H治療的療效。
PHILA研究顯示吡 咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線帶來(lái)新的治療選擇[4]，PFS：24.3m vs 10.4m，P<0.001；H經(jīng)治人群PFS：NR vs 9.3m，HR=0.23；H未經(jīng)治人群PFS：21.9m vs 10.4m，HR=0.45。隨著HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）治療策略的發(fā)展，新型治療藥物及治療組合不斷涌現(xiàn)，一些研究正在探索ADC及TKI在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌一線治療的應(yīng)用。
吡 咯替尼是恒瑞自主研發(fā)并擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是中國(guó)首 個(gè)自主研發(fā)的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。本研究旨在探索吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌療效與安全性。
研究設(shè)計(jì)
PANDORA研究是一項(xiàng)全國(guó)多中心、單臂試驗(yàn)，采用Simon兩階段設(shè)計(jì)，從2019年06月至2021年06月，在全國(guó)10家中心入組了79例HER2陽(yáng)性MBC患者，接受吡 咯替尼400 mg/d+多西他賽75mg/m2治療。主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括PFS、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、臨床獲益率（CBR）和安全性等。此外，研究采用561個(gè)基因的測(cè)序組進(jìn)行生物標(biāo)志物分析，以探索與療效的相關(guān)性。
圖片來(lái)源：Xiaojia WangetaLNat Commun.2023 Dec 14:14(1):8314.
研究結(jié)果
吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌，展示出良好的抗腫瘤作用：確認(rèn)ORR在意向性分析（ITT）人群為79.7%，在符合方案（PP）人群為81.8%；TTR（從首次用藥至首次PR/CR的時(shí)間）為1.51個(gè)月，反映了吡 咯替尼能夠快速縮瘤，降低腫瘤負(fù)荷；中位PFS為16.0個(gè)月，既往H經(jīng)治人群為20.8個(gè)月，既往H未經(jīng)治人群為14.8個(gè)月，與PHILA研究趨勢(shì)保持一致（已被PHILA研究引用）；吡 咯替尼能夠延遲腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）事件發(fā)生率僅為7.6%。安全性方面，吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽治療整體安全性良好。
圖片來(lái)源：Nature Communications
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Biomarker（生物標(biāo)志物）分析結(jié)果：在突變基因中，TP53（48.4%）和PIK3CA（38.7%）最常見(jiàn)。與PIK3CA野生型患者相比，攜帶PIK3CA突變的患者顯示PFS在數(shù)值上更短。TP53突變患者和TP53野生型患者的PFS無(wú)顯著差異。CCNE1和IGF1R擴(kuò)增患者的PFS更短。未觀察到微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）或腫瘤突變負(fù)荷（TMB）與PFS之間的相關(guān)性。在既往接受曲妥珠單抗治療的患者和疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性患者中更常檢測(cè)到MYC擴(kuò)增。
總 結(jié)
PANDORA研究結(jié)果表明，吡 咯替尼與多西他賽聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌顯示出良好的抗腫瘤活性，并且?guī)?lái)了PFS獲益。PANDORA研究為III期PHILA研究提供了療效及安全性信息，有望與PHILA研究共同助力吡 咯替尼在HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期一線治療的應(yīng)用，為患者帶來(lái)更多獲益和新希望。
未來(lái)，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅(jiān)持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng)新，強(qiáng)研發(fā)，力爭(zhēng)研制出更多更好的新藥，服務(wù)健康中國(guó)，惠及全球患者。
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