展望2024 | RSV疫苗將迎來銷量大爆發(fā)

       今年的呼吸道疾病異常猖獗，流感在年初和年末兩次大范圍流行，肺炎支原體從上半年開始肆虐至今，從兒童到成人，遭受襲擊的人群數(shù)以千萬計，對呼吸道疾病的疫苗需求正在變得越來越強烈。幸運的是，2023年，在長達60年的努力之后，呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗領(lǐng)域取得了重大突破，在極度未被滿足的需求下，已獲批的兩款RSV疫苗在短時間內(nèi)便取得了令人震驚的成績。

       展望2024年，兩款已獲批的RSV疫苗將繼續(xù)大殺四方，有望邁入最暢銷疫苗行列，而眾多在研RSV疫苗，也有望取得階段性進展。

       商業(yè)化元年

       2023年被稱為“RSV疫苗商業(yè)化元年”。

       5月3日，葛蘭素史克（GSK）的RSV疫苗Arexvy獲美國FDA批準上市，用于老年人群預(yù)防RSV感染導(dǎo)致的下呼吸道疾病，這是全球首 款獲批上市的RSV疫苗。

       5月31日，輝瑞宣布其二價RSV疫苗Abrysvo獲美國FDA批準上市，被用于預(yù)防60歲及以上人群出現(xiàn)由RSV引起的下呼吸道疾病；8月21日，F(xiàn)DA批準Abrysvo擴展用于妊娠32-36周孕婦，可預(yù)防出生至6個月嬰兒因RSV病毒引起的下呼吸道疾病。

       全球已商業(yè)化RSV疫苗

       圖片來源：國信證券研報

       因極度的供不應(yīng)求，以至于RSV疫苗的銷售數(shù)據(jù)令人大吃一驚。

       今年前3季度，GSK的Arexvy銷售額達7.09億英鎊，輝瑞的Abrysvo銷售額達3.75億美元。要知道，這僅僅是這兩款疫苗上市一個多季度取得的成績。

       爆炸般的銷售數(shù)據(jù)如同一劑興奮劑般瞬間點燃了市場的熱情。

       據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前全球在研的RSV疫苗有近70種，國外MNC巨頭除GSK和輝瑞外，還有強生、賽諾菲、阿斯利康、默沙東等都已入局，國內(nèi)企業(yè)包括艾棣維欣、智飛生物等均有布局。

       不過，國外與國內(nèi)的研發(fā)進度，顯然不在一個維度上。

       未來之星

       失敗是成功之母，在RSV疫苗研發(fā)成功之余，我們不應(yīng)忘記那些“巨人的肩膀”。

       早在上個世紀60年代，輝瑞率先開展RSV疫苗的研發(fā)工作。當時，用福爾馬林滅活病毒，再制備成疫苗是常用的方法，輝瑞研發(fā)的RSV疫苗FI-RSV也采用了這條技術(shù)路線。

       但沒想到，即便使用RSV病毒的滅活體，也對人類造成了極大傷害。在臨床試驗中，F(xiàn)I-RSV疫苗不但沒能預(yù)防患兒感染RSV病毒，反而導(dǎo)致了自然感染RSV后呼吸道疾病的加重。此次試驗中，20名接種疫苗的患兒中16名需要住院治療，還有2名兒童死亡。RSV疫苗的研發(fā)因此停滯了幾十年。

       Novavax的兩次失敗令人扼腕嘆息，Novavax也因此險些破產(chǎn)。

       2016年9月，Novavax針對于老年人呼吸道合胞病毒（RSV）的核心管線RSV F疫苗宣布失敗。RSV F疫苗已經(jīng)到了臨床III期，主要目標是驗證預(yù)防中度-重度RSV相關(guān)下呼吸道疾病的效率，次要目標是驗證降低RSV導(dǎo)致的所有呼吸道疾病的能力，但最終RSV F均未達到這兩個終點。

       2019年2月，Novavax再次宣布其另一款RSV疫苗ResVax全球III期臨床研究失敗。臨床結(jié)果顯示，ResVax未能使嬰兒在出生3個月內(nèi)達到預(yù)防RSV下呼吸道感染（LRTI）的主要終點。

       ResVax Pre-fusogenic F設(shè)計及不同表位抗體中和的BLI檢測數(shù)據(jù)

       圖片來源：國信證券研報

       GSK在除Arexvy疫苗外，此前還開發(fā)了兩款RSV疫苗GSK3389245A和GSK3888550A。GSK3389245A是一款腺病毒疫苗，適用于嬰幼兒和成人，但GSK于2021年停止了臨床研究；GSK3888550A是一款不加佐劑的重組蛋白疫苗，主要用于孕婦免疫，但在2022年初基于獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會常規(guī)安全評估觀察結(jié)果，GSK宣布暫停其用于孕婦免疫的III期GRACE試驗入組和接種，同時暫停了另外兩項在孕婦群體開展的臨床試驗。

       Bavarian Nordic的RSV疫苗產(chǎn)品MVA-BN RSV于2023年7月宣布研發(fā)失敗，在中國引起較大關(guān)注，主要是因為國內(nèi)藥企優(yōu)銳醫(yī)藥于2022年3月引進了MVA-BN RSV疫苗的權(quán)益。在MVA-BN RSV的III期臨床研究中，預(yù)防至少2種LRTD癥狀發(fā)生的效力僅有42.9%，與安慰劑組的數(shù)據(jù)無顯著性差異。

       VAC18193（JNJ-64400141）是強生一款基于Ad26腺病毒載體平臺研發(fā)的RSV疫苗，曾在2019年獲得美國FDA授予的突破性療法認定。該疫苗利用新病毒載體平臺的獨特特性，將表達RSV病毒融合蛋白的轉(zhuǎn)基因包裝在腺病毒載體中，通過應(yīng)用人腺病毒26和35型載體（Ad26和Ad35）來表達F蛋白，加大了疫苗效力。然而，2023年3月，強生突然宣布決定退出RSV疫苗項目，終止正在進行的III期臨床EVERGREEN研究。

       VAC18193疫苗臨床II期有效性試驗結(jié)果

       圖片來源：申萬宏源研報

       踩在以上“巨人的肩膀”上，來自不同公司的不同技術(shù)路線的RSV疫苗已呈現(xiàn)“百花齊放”的局面。鑒于不同的易感人群和免疫對象的特點，研究人員有針對性地設(shè)計了多種RSV疫苗類型，包括減毒活疫苗、載體疫苗、亞單位疫苗和顆粒疫苗。

       亞單位疫苗

       亞單位疫苗適合用于感染過RSV的孕婦、老年人，由具有免疫原性的RSV蛋白組成，多采用F蛋白，少數(shù)采用G蛋白或SH蛋白，抗原成分較少，且在體內(nèi)不能復(fù)制，一般來說免疫原性較差，須添加佐劑或多次接種來誘導(dǎo)持續(xù)的免疫應(yīng)答。由于安全性高，制備相對簡單，亞單位疫苗是目前研究最多的RSV疫苗類型，代表疫苗為輝瑞的RSVpreF、GSK開發(fā)的RSVPreF3以及國內(nèi)藥企艾棣維欣開發(fā)的ADV110。

       Arexvy和RSVpreF已分別成為全球第一、二款獲批上市的RSV疫苗。

       ADV110由艾棣維欣研發(fā)，是一種含新型佐劑的潛在RSV蛋白亞單位候選疫苗，旨在保護6個月至5歲的兒童及65歲以上的老年人，目前處于II期臨床階段。臨床數(shù)據(jù)表明，在接種ADV110疫苗后，與免疫前的基線水平相比，所有組與抗原特異性的抗體幾何平均濃度（GMC）都有所增加，且各組反應(yīng)率均超過80%，相對于低劑量ADV110（10μg）兩次免疫組，給予高劑量ADV110（20μg）兩次免疫組，可在后續(xù)觀察期持續(xù)產(chǎn)生抗體，表現(xiàn)出更強的免疫反應(yīng)，且統(tǒng)計學(xué)顯著，額外第三次加強免疫會誘導(dǎo)抗體水平進一步增加，在所有觀察時間點抗體產(chǎn)生水平均顯著高于初始基線測量值；安全性方面，不同劑量的ADV110疫苗均具有良好的安全性和耐受性。

       ADV110/BARS13作用機制

       圖片來源：國信證券研報

       mRNA疫苗

       mRNA技術(shù)在新冠疫苗應(yīng)用上大獲成功，意味著mRNA在常規(guī)疫苗領(lǐng)域也終于走通了成藥之路。RSV疫苗領(lǐng)域的代表有Moderna的mRNA-1345。

       mRNA-1345由Moderna對研發(fā)，是一種編碼RSV融合前F糖蛋白的單價mRNA RSV疫苗，使用與Moderna的新冠疫苗相同的脂質(zhì)納米顆粒（LNP），包含優(yōu)化的蛋白和密碼子序列。

       2023年1月，Moderna宣布mRNA-1345在60歲以上老年人中開展的Ⅲ期ConquerRSV試驗達到主要終點，主要療效終點是RSV相關(guān)下呼吸道疾?。≧SV-LRTD）病例數(shù)目。此項臨床共入組了22個國家近3.6萬60歲以上老年人，中期分析顯示：mRNA-1345對伴有2種及以上RSV-LRTD癥狀的保護率為83.7%，對伴有3種及以上RSV-LRTD癥狀的保護效力為82.4%，對于急性呼吸道疾病的保護效力為68.4%。

       2023年7月，Moderna宣布遞交mRNA-1345的全球上市申請，包括向歐盟、瑞士、澳大利亞遞交上市申請，以及已經(jīng)啟動向美國FDA遞交滾動上市申請。

       Moderna的RSV疫苗作用原理

       圖片來源：國信證券研報

       減毒活疫苗

       減毒活疫苗通過滴鼻免疫，疫苗毒株在上呼吸道中進行復(fù)制，不受母體抗體影響，并能激活黏膜免疫，阻斷RSV感染，適用于新生兒免疫。代表在研疫苗為賽諾菲開發(fā)的SP0125、Meissa開發(fā)的MV-012-968。

       SP0125為Sanofi開發(fā)的一款減毒活疫苗，也是首 個被設(shè)計可用于保護所有幼兒的的RSV疫苗。據(jù)SP0125的1/2期數(shù)據(jù)顯示，在安全性方面，SP0125與安慰劑類似；在疫苗應(yīng)答方面，兩次使用高劑量配方后，SP0125的疫苗反應(yīng)強烈（93%），另外，低劑量和高劑量配方之間存在邊際差異。目前SP0125已進入臨床II期。

       MV-012-968是由Meissa Vaccines開發(fā)的一款通過鼻腔給藥、無佐劑的減毒活疫苗，旨在保護嬰兒免受RSV感染。在I期臨床試驗中，這款疫苗的耐受性良好，減毒程度高，并在成人和幼兒受試者中均激發(fā)了強烈的RSV特異性粘膜IgA反應(yīng)。目前，MV-012-968正在兒童I期臨床和成年II期臨床。

       載體疫苗

       載體疫苗的優(yōu)勢在于可以高效地激活宿主天然免疫和適應(yīng)性免疫。目前常用的載體包括病毒載體如甲病毒屬、腺病毒、修飾的痘苗安卡拉病毒(MVA)、新城疫病毒、仙臺病毒和副流感病毒等；細菌載體如重組卡介苗、沙門氏菌和格氏鏈球菌等。代表疫苗為強生的腺病毒載體疫苗JNJ-64400141、Bavarian Nordic與優(yōu)銳醫(yī)藥共同開發(fā)的MVA-BN RSV。

       遺憾的是，由上文所述，JNJ-64400141和MVA-BN RSV已終止研發(fā)。

       顆粒疫苗

       顆粒疫苗包括病毒樣顆粒(VLP)疫苗、類病毒顆粒疫苗和納米顆粒疫苗。VLP是非復(fù)制型的、非感染性的、由病毒蛋白自包裝組成的顆粒，其優(yōu)點是在沒有佐劑的情況下依然可以高效激活適應(yīng)性免疫和天然免疫。納米顆粒疫苗利用納米技術(shù)在納米微球表面展示數(shù)量確定的、并具備相應(yīng)空間構(gòu)象的亞單位抗原，模擬宿主-病毒表面的相互作用，激活免疫系統(tǒng)，預(yù)防病毒感染。代表疫苗為Novavax公司研制的ResVax，以及Lcosavax的IVX-121。

       ResVax已遺憾出局。

       IVX-121的早期臨床試驗的新數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，在接種后的第六個月時顯示出持續(xù)的免疫反應(yīng)，接種后第180天時，老年人中對RSV-A的抗體幾何平均滴度（GMT）維持在接種后第28天時的GMT的64%-98%。此外，IVX-121在為期六個月的隨訪中繼續(xù)保持著良好的耐受性，沒有觀察到安全問題。

       全球RSV疫苗管線進展（基于技術(shù)路徑）

       圖片來源：國信證券研報

       在國內(nèi)，已有至少13家企業(yè)布局RSV的候選疫苗。其中，處于臨床階段的為艾棣維欣，其他疫苗企業(yè)如智飛生物、沃森生物/藍鵲生物、石藥集團等，均處于臨床前研究階段。

       國內(nèi)企業(yè)RSV疫苗研發(fā)進展

       圖片來源：安信證券官網(wǎng)

       結(jié)語

       從進度上，我們遺憾地看到，目前在中國RSV疫苗仍處于早期臨床階段，也就是說在RSV疫苗登陸中國市場，還需要很長一段時間，2024年依然無法等到RSV疫苗。但在爆炸般業(yè)績的催化下，將有越來越多的藥企投入到RSV疫苗的研發(fā)中，各條技術(shù)路線也有望在2024年取得階段性勝利，特別是眾所期待的mRNA技術(shù)。心存所向，必有回響。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。