從丙肝到乙肝，半部病毒性肝炎「消亡史」

       轟轟烈烈的一部病毒性肝炎藥物發(fā)展史，也是半部病毒性肝炎消亡史。

       2022年5月，第75屆世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)了《2022-2030年全球衛(wèi)生部門關(guān)于艾滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動(dòng)計(jì)劃》（簡(jiǎn)稱《2022-2030行動(dòng)計(jì)劃》）決議[1]，對(duì)2016年大會(huì)通過(guò)的關(guān)于消除病毒性肝炎策略進(jìn)行了修訂，不僅提出了更具體的目標(biāo)，更在國(guó)家層面給出了可量化指標(biāo)。

       病毒性肝炎主要包括丙肝和乙肝，目前丙肝已經(jīng)宣告90%以上的治愈率，乙肝的治愈率也隨著診療方案的改進(jìn)不斷有新的突破，消除病毒性肝炎目標(biāo)進(jìn)入倒計(jì)時(shí)。

       我們?cè)囍鴱谋魏鸵腋渭膊〉?ldquo;消除計(jì)劃”，走進(jìn)相關(guān)治療藥物的發(fā)展史。

       01

       一場(chǎng)事關(guān)全球的“行動(dòng)計(jì)劃”

       《2020-2030行動(dòng)計(jì)劃》提出的目標(biāo)，仍然是到2030年消除病毒性肝炎的公共衛(wèi)生威脅，即以2015年為基礎(chǔ)，到2030年慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）新發(fā)感染率下降90%，死亡率降低65%，但今年提出了更具體的指標(biāo)。

       乙肝目標(biāo)：CHB新發(fā)病由2020年150萬(wàn)例(20/10萬(wàn))，2025年降至85萬(wàn)例(11/10萬(wàn))，2030年降至17萬(wàn)例(2/10萬(wàn))；CHB死亡由2020年82萬(wàn)例(10/10萬(wàn))，2025年降至53萬(wàn)例(7/10萬(wàn))，2030年降至31萬(wàn)例(4/10萬(wàn))。

       圖1《2020-2030行動(dòng)計(jì)劃》對(duì)乙型肝炎發(fā)病率和死亡率的目標(biāo)

       圖片來(lái)源：《2022-2030年全球衛(wèi)生部門關(guān)于艾滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動(dòng)計(jì)劃》

       丙肝目標(biāo)：新發(fā)病由2020年157.5萬(wàn)例(20/10萬(wàn))，2025年降至100萬(wàn)例(13/10萬(wàn))，2030年降至35萬(wàn)例(5/10萬(wàn))；CHC死亡由2020年29萬(wàn)例(5/10萬(wàn))，2025年降至24萬(wàn)例(3/10萬(wàn))，2030年降至14萬(wàn)例(2/10萬(wàn))。

       圖2《2020-2030行動(dòng)計(jì)劃》對(duì)丙型肝炎發(fā)病率和死亡率的目標(biāo)

       圖片來(lái)源：《2022-2030年全球衛(wèi)生部門關(guān)于艾滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動(dòng)計(jì)劃》

       值得注意的是，關(guān)于《2020-2030行動(dòng)計(jì)劃》提出的七項(xiàng)關(guān)鍵措施指標(biāo)，全球現(xiàn)有數(shù)據(jù)情況不容樂(lè)觀。

       根據(jù)2020年發(fā)布的Polaris報(bào)告[2]，全球首針乙型肝炎疫苗接種率僅為49.1%；我國(guó)首針乙型肝炎疫苗接種率和3針乙肝疫苗覆蓋率已超過(guò)全球數(shù)據(jù)，并已經(jīng)達(dá)到WHO 2030年指標(biāo)，但我國(guó)乙型肝炎診斷率為22%，治療率僅為17%，距離WHO 2020年目標(biāo)（30%/30%）都仍有很大距離。

       在丙型肝炎(丙肝)方面，形勢(shì)同樣嚴(yán)峻。

       Polaris的報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，雖然全球和我國(guó)的丙肝診斷率達(dá)到了2020年30%的目標(biāo)，但全球丙肝治療率僅為15%，我國(guó)只有10%，遠(yuǎn)未達(dá)到2020年30%的目標(biāo)。

       因此，消除病毒性肝炎，任重而道遠(yuǎn)。

       圖3《2020-2030行動(dòng)計(jì)劃》2025/2030年消除病毒性肝炎關(guān)鍵措施指標(biāo)

       圖片來(lái)源：《2022-2030年全球衛(wèi)生部門關(guān)于艾滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動(dòng)計(jì)劃》

       02

       乙肝/丙肝患病率

       及患者人群特點(diǎn)

       乙肝一般指慢性乙型病毒性肝炎，指慢性乙肝病毒檢測(cè)為陽(yáng)性，病程超過(guò)半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。臨床表現(xiàn)為乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等癥狀，嚴(yán)重可導(dǎo)致肝衰竭、肝硬化或肝癌。

       丙肝則一般分為急性和慢性。急性可出現(xiàn)惡心，食欲下降，全身無(wú)力，尿黃眼黃等表現(xiàn)。成人在不進(jìn)行抗病毒干預(yù)的情況下，85%的患者發(fā)展為慢性丙型肝炎，兒童則有50%可自發(fā)性清除HCV。慢性丙型肝炎癥狀較輕，表現(xiàn)為容易疲勞，食欲欠佳，腹脹等，嚴(yán)重可導(dǎo)致肝硬化或肝癌。

       據(jù)WHO報(bào)道，2019年全球一般人群HBsAg流行率為3.8%，約有150萬(wàn)例新發(fā)HBV感染者，2.96億例慢性HBV感染者（乙肝患者），82萬(wàn)例死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或HCC等相關(guān)疾病。根據(jù)Polaris國(guó)際流行病學(xué)合作組織推算，2016年我國(guó)一般人群HBsAg流行率為6.1%，慢性HBV感染者為8600萬(wàn)例。

       據(jù)WHO報(bào)道，2015年全球有慢性HCV感染者（丙肝患者）7100萬(wàn)例，39.9萬(wàn)例死于HCV感染引起的肝硬化或HCC。2019年全球有慢性HCV感染者5800萬(wàn)例，29萬(wàn)例死于HCV感染引起的肝硬化或HCC；2019年全球新發(fā)感染者約150萬(wàn)例。根據(jù)Polaris數(shù)據(jù)，2020年我國(guó)HCV感染者接近950萬(wàn)例[4]。

       “我大學(xué)畢業(yè)，面試的時(shí)候用人單位都說(shuō)我是人才，一體檢完就沒(méi)信了。我盡力了，可是盡力有用嗎？”這段感受出自吉利德科學(xué)公益支持的電影《不止不休》，改編自真實(shí)故事，以一名記者的成長(zhǎng)史為切入口，折射出20年前乙肝患者和疾病、社會(huì)歧視作斗爭(zhēng)的過(guò)程。目前雖然已經(jīng)提倡全社會(huì)禁止歧視乙肝患者，但實(shí)際仍會(huì)受到不公正對(duì)待。

       03

       丙肝治療藥物發(fā)展歷程

       丙肝病毒共存在6種基因型，丙肝患者以基因1型居多，約占70%。制藥企業(yè)開發(fā)的口服抗病毒藥物主要針對(duì)靶點(diǎn)為其非結(jié)構(gòu)蛋白NS3、NS4A、NS5A和NS5B。

       最早上市的口服直接抗病毒藥物（DAA）是NS3/4A蛋白酶抑制劑，包括波普瑞韋、特拉瑞韋、西美瑞韋。雖然NS3/4A蛋白酶抑制劑均需要與利巴韋林和干擾素注射聯(lián)用，但由于將臨床治愈率從40%提高到了80%以上，“干擾素注射+利巴韋林+DAA”還是成為丙肝的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案而盛極一時(shí)。

       2013年12月6日，吉利德旗下索磷布韋以“突破性藥物”的身份獲得FDA批準(zhǔn)上市，為基因2,3型丙肝患者提供了一種不需要注射干擾素的純口服治療方案，而且治愈率在90%以上。此后，丙肝治療進(jìn)入索磷布韋時(shí)代，大家也將其奉為丙肝神藥。天價(jià)收購(gòu)、超高治愈率、鋪天蓋地的媒體宣傳讓索磷布韋在上市之前就被醫(yī)生和患者熟知，即便是吉利德定了1000美元/片（84000美元/療程）的高昂定價(jià)，也無(wú)法阻擋臨床處方的熱情。2014年，索磷布韋上市的第一年，銷售收入102.83億美元，創(chuàng)下新藥上市第一年銷售收入記錄。

       2014年，吉利德旗下Harvoni（索磷布韋/雷迪帕韋）美國(guó)上市，為患者數(shù)量最多的基因1型丙肝患者提供了純口服治療方案，而且治療周期更短，治愈率更高。Harvoni獲批上市2個(gè)多月便貢獻(xiàn)21.27億美元收入。同年，艾伯維的四合一丙肝新藥Viekira Park（達(dá)塞布韋鈉/奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋）獲得FDA批準(zhǔn)，之后不久又獲得歐盟批準(zhǔn)，因?yàn)橥瑯邮羌兛诜桨?，治愈率也不相上下，吉利德迎?lái)了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，醫(yī)保支付方也終于有了和吉利德討價(jià)還價(jià)的籌碼。但如今看來(lái)，這款藥沒(méi)有逃脫撤市的命運(yùn)。

       2015年是吉利德把丙肝藥業(yè)務(wù)做得最大的年份，也是暗藏危機(jī)的一年。索磷布韋銷售額腰斬，縱然Harvoni全年銷售成績(jī)艷麗，但從季度銷售收入上看，已經(jīng)不再增長(zhǎng)，畢竟全球的醫(yī)療衛(wèi)生支出承受能力不可能無(wú)限放大。

       2016年，默沙東的丙肝新藥Zepatier（艾爾巴韋/格拉瑞韋）終于獲得FDA批準(zhǔn)上市，口服丙肝藥時(shí)代最后一個(gè)巨頭進(jìn)場(chǎng)。默沙東出招凌厲，雖然時(shí)間上已經(jīng)不占優(yōu)勢(shì)，但是會(huì)打價(jià)格戰(zhàn)。同年，吉利德覆蓋全基因型的丙肝產(chǎn)品Epclusa（索磷布韋/維帕他韋）美國(guó)上市，產(chǎn)品性能繼續(xù)優(yōu)化的空間已不大，加上丙肝患者日益減少，降價(jià)似乎成了最有效的出路。受患者減少和降價(jià)影響，2016年全球丙肝市場(chǎng)規(guī)模大約190億美元，較2015年下降了30%以上。

       2017年，吉利德和艾伯維分別推出全基因型丙肝藥物Vosevi（索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋）和Maviret（格卡瑞韋/哌侖他韋）。此后，吉利德更是表態(tài)不再投入資源開發(fā)丙肝新藥。

       至此，一個(gè)擁有龐大患者人群及及市場(chǎng)的疾病逐步走向消亡，關(guān)于丙肝藥的頭號(hào)玩家競(jìng)爭(zhēng)也基本步入終局。此后，國(guó)產(chǎn)丙肝藥，如歌禮制藥旗下達(dá) 諾瑞韋和拉維達(dá)韋，凱因科技旗下可洛派韋，東陽(yáng)光藥業(yè)旗下依米他韋也相繼上市。

       如今，丙通沙Epclusa一個(gè)療程國(guó)內(nèi)只需自付不到2000元，相比醫(yī)保前一個(gè)療程近7萬(wàn)的價(jià)格降低了97%，丙肝患者是最大的受益者。九部委聯(lián)合發(fā)布的《消除丙型肝炎公共衛(wèi)生危害行動(dòng)工作方案（2021—2030年）》提出“我國(guó)丙肝患者抗病毒治療的臨床治愈率超過(guò)95%、慢性丙肝抗病毒治療率超過(guò)80%”的目標(biāo)，這與我國(guó)目前的實(shí)際情況仍有很大差距。

       顯然，未來(lái)幾年，是多家丙肝藥企業(yè)迫切需要搶占的時(shí)間窗口。

       04

       乙肝治療藥物發(fā)展歷程

       1990年，干擾素-α的發(fā)現(xiàn)，使得人們開啟了乙肝治療的新篇章。因?yàn)檫@個(gè)藥物具有穩(wěn)定可靠的抗病毒效果，能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，使得被乙肝病毒感染的肝細(xì)胞得以免疫系統(tǒng)識(shí)別并消滅，從而起到治療乙肝的作用。不過(guò)，干擾素-α屬于短效干擾素，不夠穩(wěn)定、代謝快、需要每天都給藥，比較麻煩，副作用較大，效果也不是很理想。

       到了1998年，葛蘭素史克研發(fā)出了第一款口服抗病毒藥物—拉米夫定，它是一種核苷類似物，對(duì)乙肝病毒具有良好的抑制效果，但同時(shí)也出現(xiàn)了耐藥問(wèn)題。為了克服這個(gè)問(wèn)題，該公司又研發(fā)的一款核苷藥—阿德福韋酯，它能在一定程度上克服拉米夫定的耐藥問(wèn)題，但它的腎毒性較大，同樣無(wú)法滿足廣大乙肝患者的需求。

       2005年，百時(shí)美施貴寶旗下核苷藥恩替卡韋美國(guó)上市，其效果優(yōu)于拉米夫定，且耐藥率低，一經(jīng)上市就受到追捧。直到現(xiàn)在，恩替卡韋依舊是治療慢乙肝的一線治療藥物。雖然恩替卡韋對(duì)初治患者效果好，耐藥率低，但對(duì)使用了拉米夫定且耐藥的患者，卻相對(duì)更容易耐藥。

       2008年，吉利德旗下核苷藥替諾福韋酯獲FDA批準(zhǔn)用于乙肝（最早2001年上市用于艾滋?。?。后來(lái)又出現(xiàn)了吉利德的丙酚替諾福韋（TAF，別名富馬酸丙酚替諾福韋、富馬酸磷丙替諾福韋）、豪森的艾米替諾福韋（TMF，別名艾美酚胺替諾福韋片），都是替諾福韋酯的升級(jí)版。這兩款藥能進(jìn)入肝細(xì)胞胞漿并對(duì)肝內(nèi)病毒復(fù)制起效，安全性更高且抗病毒效果更好。

       核苷藥物的出現(xiàn)，給慢乙肝患者帶來(lái)了極大的希望，降低了肝硬化、肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但可惜的是，無(wú)論哪種核苷藥物，都難以治愈乙肝，只能抑制病毒復(fù)制，減少或延緩病情的進(jìn)展，且需要長(zhǎng)期服藥。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們對(duì)干擾素α進(jìn)行了“升級(jí)”，由此誕生了聚乙二醇干擾素α，也就是長(zhǎng)效干擾素，它的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，效果也更好。隨后，聚乙二醇干擾素α-2b上市。2010年左右，當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界已經(jīng)有人發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)核苷和聚乙二醇干擾素α聯(lián)合治療的患者，會(huì)出現(xiàn)HBsAg的清除。后續(xù)研究表明，核苷經(jīng)治優(yōu)勢(shì)患者加用聚乙二醇干擾素臨床治愈率可達(dá)30%-80%。

       借助這一發(fā)現(xiàn)，2015-2016年，我國(guó)《慢乙肝防治指南》首次提出臨床治愈的理念。2017-2018年，臨床治愈在國(guó)內(nèi)外達(dá)成共識(shí)，理念獲得國(guó)際認(rèn)可。中國(guó)慢乙肝臨床治愈（珠峰）工程項(xiàng)目啟動(dòng)。2020年，《慢乙肝臨床治愈（功能性治愈）專家共識(shí)》的發(fā)布，明確了聚乙二醇干擾素α在實(shí)現(xiàn)慢乙肝患者臨床治愈中的地位。2022年，《慢乙肝防治指南》2022版的發(fā)布，再次確定了聚乙二醇干擾素α在實(shí)現(xiàn)慢乙肝患者臨床治愈中的重大意義。

       雖然慢性乙肝尚無(wú)法治愈，但徹底清除乙肝病毒，實(shí)現(xiàn)乙肝病毒學(xué)治愈指日可待。

       2021年初，吉利德宣布與VirBiotechnology達(dá)成一項(xiàng)臨床合作，旨在評(píng)估和開發(fā)功能性治愈慢性乙肝的新型聯(lián)合治療策略。

       今年年初，歌禮制藥宣布其皮下注射PD-L1抗體ASC22（恩沃利抗體）可以實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎功能性治愈的消息也引起廣泛關(guān)注。

       此外，騰盛博藥旗下BRII-835、GSK與Ionis聯(lián)合開發(fā)的bepirovirsen也備受矚目。

       鑒于丙肝的“消亡史”，我們有理由相信未來(lái)乙肝也可能被治愈。

       05

       結(jié)語(yǔ)

       期待乙肝、丙肝、丁肝等病毒性肝炎徹底被消除的那一天，人類用智慧和科學(xué)攻克并戰(zhàn)勝包括病毒性肝炎在內(nèi)的所有疾病。這是信念，也是使命。

       病毒性肝炎及藥物市場(chǎng)究竟還有哪些機(jī)會(huì)？有哪些新的研發(fā)進(jìn)展？歡迎識(shí)別下方二維碼填寫需求，或評(píng)論區(qū)留言。