把科學(xué)變成生意：風(fēng)口上的躺贏模式，無人生還

       關(guān)于創(chuàng)新藥這門生意，其內(nèi)核可以看作是如何把科學(xué)變成生意。

       因?yàn)閎iotech作為一種公司組織，尤其是已上市的biotech，其本分在于利用生物科技創(chuàng)造價(jià)值。這種價(jià)值，既包括尋求科學(xué)突破，打破基礎(chǔ)科學(xué)和應(yīng)用科學(xué)之間的壁壘，研發(fā)出大量新藥，更包括為公司創(chuàng)造巨大的利潤，為投資者帶去回報(bào)。

       圍繞著科學(xué)能否變成有利潤的生意，市場(chǎng)開始了各種探索，biotech也演化出多種發(fā)展路徑。

       近些年來，在技術(shù)進(jìn)步與資本深度參與之下，為了與巨大的不確定性和風(fēng)險(xiǎn)作斗爭(zhēng)，市場(chǎng)更是誕生了一些模式創(chuàng)新，想要規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。比如Flagship模式，再比如Hub-and-Spoke（中心輻射）模式。

       前者是生物科技行業(yè)知名風(fēng)投Flagship孵化biotech的模式。過去，市場(chǎng)認(rèn)為相比于市面上的biotech，在Flagship模式下誕生的公司更具確定性，因?yàn)樵诿嫦蚴袌?chǎng)前已經(jīng)在內(nèi)部進(jìn)行了嚴(yán)格的篩選，并且機(jī)構(gòu)還會(huì)搭建經(jīng)驗(yàn)相對(duì)更加豐富管理層。Moderna就是在該模式下誕生的。

       但進(jìn)入2023年以來，該模式接連遭遇失利，其孵化的5家biotech相繼倒閉，其中還包括Rubius這種美國國家科學(xué)院院士坐鎮(zhèn)的明星biotech。

       所謂Hub-and-Spoke（中心輻射）模式，則是指創(chuàng)新藥公司控制著跨越多個(gè)技術(shù)路徑和疾病領(lǐng)域的多家公司，母公司的優(yōu)勢(shì)不再是研發(fā)能力，而是募資、投資、制造、管理與商業(yè)化能力等因素。其核心更像是用風(fēng)投的思路經(jīng)營biotech，做一個(gè)新藥的投資組合。

       比如，該模式的代表公司BridgeBio，將每個(gè)項(xiàng)目置于自己的子公司中，母公司可以訪問集中資源，能夠根據(jù)需要在不同資產(chǎn)之間轉(zhuǎn)移人員和資金。另一個(gè)好處是，一個(gè)子公司的臨床失敗，不會(huì)給母公司帶來倒閉的厄運(yùn)。

       “我們下小而有風(fēng)險(xiǎn)的賭注；如果把足夠多的人帶入一個(gè)聚合平臺(tái)，你就會(huì)開始得到一個(gè)財(cái)務(wù)回報(bào)的統(tǒng)計(jì)模型，它實(shí)際上沒有風(fēng)險(xiǎn)，”BridgeBio首席商業(yè)官亨德森說。

       前幾年，市場(chǎng)正熱的時(shí)候，人們也開始關(guān)注這種模式，并期待著其能夠顛覆研發(fā)格局，并開辟投資、激勵(lì)團(tuán)隊(duì)和塑造創(chuàng)新管線的新途徑。

       但風(fēng)口短暫。領(lǐng)頭羊的百億美金市值轉(zhuǎn)瞬即逝，甚至一度陷入靠裁員、賣項(xiàng)目維生的困境，其他如Centessa、Cullinan等采用該模式的biotech，受累于臨床進(jìn)度等因素，市值更早已跌去80%。

       事實(shí)證明，在把科學(xué)變成生意這件事情上，并沒有所謂的躺贏模式。

       / 01 /

       新的“造神模式”

       “組學(xué)”革命是生命科學(xué)取得巨大進(jìn)步的標(biāo)志，在麻省理工學(xué)院的Andrew Lo博士看來，基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等等這些“組學(xué)”在過去幾年中都取得了巨大的進(jìn)步，但有一個(gè)例外，那就是經(jīng)濟(jì)組學(xué)。

       Lo博士所謂的經(jīng)濟(jì)組學(xué)，實(shí)際上指的是生物科技的投融資問題。“事實(shí)上，我們?nèi)匀恍枰业礁玫姆绞絹碇Ц端袆?chuàng)新療法的研發(fā)費(fèi)用”。

       一個(gè)成功的新藥，有可能在十年內(nèi)每年獲得20億美元的回報(bào)，而創(chuàng)造成本僅為2億美元，當(dāng)然，成功的機(jī)會(huì)很低（5%）。即使有這樣的回報(bào)，許多投資者也不愿承擔(dān)這種風(fēng)險(xiǎn)。

       如果把風(fēng)險(xiǎn)集中起來呢？

       Lo博士提出一種新思路，假設(shè)設(shè)立一個(gè)30億美元的基金，為150家生物科技初創(chuàng)企業(yè)提供資金，這些初創(chuàng)公司都必須針對(duì)一種不同（且不相關(guān)）的疾病。也就是說，所有的創(chuàng)業(yè)者賭注都是完全不相關(guān)的，這意味著一個(gè)人的失敗不會(huì)對(duì)另一個(gè)人產(chǎn)生影響。

       2015年，Lo博士的學(xué)生Neil Kumar在這一思路基礎(chǔ)上創(chuàng)立了罕見病治療公司Bridge Bio，這家公司與Roivant Sciences和PureTech Health等biotech一起，開創(chuàng)了一種新的商業(yè)模式：

       在這種模式下，創(chuàng)新藥公司控制著跨越多個(gè)技術(shù)路徑和疾病領(lǐng)域的多家公司，母公司的優(yōu)勢(shì)不再是研發(fā)能力，而是募資、投資、制造、管理與商業(yè)化能力等因素，這種模式在醫(yī)藥行業(yè)被稱之為Hub-and-Spoke（中心輻射）模式，麥肯錫稱之為Portfolio Model（組合模型）。

       以BridgeBio為例，其背后站著KKR、Viking Global、卡塔爾投資局等華爾街資深玩家，旗下有Eidos Therapeutics、QED Therapeutics、Adrenas Therapeutics等20家子公司，子公司研發(fā)的Nulibry、infigratinib已獲得FDA批準(zhǔn)上市，另一款用于心臟病轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣心肌?。ˋTTR-CM）的Acoramidis也已申請(qǐng)上市。

       簡(jiǎn)單來說，BridgeBio將項(xiàng)目分拆給旗下子公司來推進(jìn)，子公司的管理團(tuán)隊(duì)由不同背景的成員組成，包括企業(yè)家、經(jīng)驗(yàn)豐富的科學(xué)家以及其他專業(yè)人員。

       BridgeBio負(fù)責(zé)居中為各個(gè)子公司籌集和分配所需的資源，提供核心支持，同時(shí)，BridgeBio能夠根據(jù)需要，在不同的開發(fā)計(jì)劃之間轉(zhuǎn)移員工和資金。這樣一來，如果某幾項(xiàng)計(jì)劃失敗，這些資源仍能夠大比例流轉(zhuǎn)共享到其他計(jì)劃。這種資源復(fù)用的能力，能很大程度上biotech遭受致命性打擊的可能。

       Roivant也是最早采用Hub-and-Spoke商業(yè)模式的biotech之一。其成立后接連收購管線，圍繞收購的管線，Roivant以單個(gè)或某幾個(gè)藥物成立一家子公司，讓這些子公司以獨(dú)立實(shí)體運(yùn)營。

       Roivant創(chuàng)建了20余家子公司，這些以Vant結(jié)尾的公司專注于不同的領(lǐng)域。比如，Myovant專注于女性健康和內(nèi)分泌疾病，Dermavant專注于皮膚病學(xué)，Enzyvant專注于罕見疾病......

       在這樣的情況下，母公司產(chǎn)品管線豐富多樣，能夠提高命中率，即使一家子公司的藥物研發(fā)失敗，也不會(huì)影響到其他子公司。比如，研發(fā)阿爾茨海默的Axovant公司失敗后，Roivant其他子公司并未受到影響，還在正常運(yùn)作。

       此外，同樣重要的一點(diǎn)是，Roivant這樣運(yùn)作，能夠招攬不少生物科技領(lǐng)域的頂端人才，比如制藥行業(yè)的明星人物David Hung、曾領(lǐng)導(dǎo)GSK神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域藥物研發(fā)的Atul Pande等等都曾為Roivant效力。

       無論BridgeBio還是Roivant，某種程度上，這類母公司變成了一個(gè)平臺(tái)，通過向市場(chǎng)籌措資金，投向更有效率的藥物研發(fā)項(xiàng)目（子公司），并居中為各個(gè)項(xiàng)目配置所需資源，希望以此達(dá)成一個(gè)良性循環(huán)。

       其核心其實(shí)更像是用風(fēng)投的思路經(jīng)營biotech，做一個(gè)新藥的投資組合，不把雞蛋放在一個(gè)大籃子里，而是準(zhǔn)備很多個(gè)小籃子。

       / 02 /

       Biotech的“moneyball”

       人們天生會(huì)對(duì)看似具有顛覆性的創(chuàng)新抱有極高的期待，無論是商業(yè)模式還是產(chǎn)品技術(shù)。Hub-and-Spoke模式也不例外。

       有人認(rèn)為，這種模式是融合了風(fēng)險(xiǎn)投資和大型制藥公司的最 佳實(shí)踐，能夠?yàn)槟腹尽⒆庸竞屯顿Y者帶來不少的好處，包括增強(qiáng)專注性、提高運(yùn)營效率，以及更靈活的募資方式、分散風(fēng)險(xiǎn)等。

       更有擁躉者認(rèn)為，這種模式能將運(yùn)氣和風(fēng)險(xiǎn)摒除在外，可能會(huì)顛覆研發(fā)格局，并開辟投資、激勵(lì)團(tuán)隊(duì)和塑造創(chuàng)新管線的新途徑。換言之，它們能夠“點(diǎn)球成金”。

       2020-2021年市場(chǎng)最熱的那兩年，這類biotech的一級(jí)市場(chǎng)融資活躍，包括Roivant、Cullinan Oncology在內(nèi)的多家公司也順利完成IPO，并在二級(jí)市場(chǎng)倍受追捧。巔峰時(shí)期，Roivant、BridgeBio市值均超百億美元。

       但風(fēng)口短暫。

       新的模式并沒有改變新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)問題，也沒有平滑這些另類的biotech的股價(jià)走勢(shì)，看似建立了一個(gè)平臺(tái)，但依舊是產(chǎn)品導(dǎo)向，即股價(jià)因單個(gè)核心管線臨床的成敗，而暴漲暴跌。這與傳統(tǒng)模式下的biotech并無二致。

       典型如BridgeBio，因子公司的核心管線acoramidis股價(jià)暴漲暴跌，更是一度陷入困境，不得不裁員、賣管線。

       2021年12月，BridgeBio旗下子公司Eidos Therapeutics負(fù)責(zé)的ATTR療法Acoramidis 宣布三期臨床失敗。

       對(duì)于BridgeBio來說，這一臨床失敗的打擊巨大，因?yàn)樵谑袌?chǎng)預(yù)期中，這將是一個(gè)潛在的重磅炸 彈藥物，但臨床失敗了。消息一出，BridgeBio股價(jià)應(yīng)聲暴跌72%。此后，其股價(jià)一路下跌，2022年5月最低谷時(shí)，市值僅剩8億美金。而就在一年前，其巔峰市值超過百億美元。

       更要命的是，2022年一季度，BridgeBio手中的現(xiàn)金和現(xiàn)金等價(jià)物也只有3.7億美元，而2021年其總運(yùn)營成本和支出為6.5 億美元，如何降低運(yùn)營成本并增加現(xiàn)金收入，是BridgeBio的當(dāng)務(wù)之急。

       為此，公司開始裁員，服務(wù)公司5年的首席戰(zhàn)略官也離開了。而經(jīng)歷兩輪裁員后，公司又開始尋求六個(gè)項(xiàng)目的license out，并以1.1億美元的價(jià)格出售了一張優(yōu)先審評(píng)劵。

       當(dāng)然，BridgeBio并沒有放棄Acoramidis。為了支撐藥物的繼續(xù)研發(fā)，公司幾乎賭上全副身家。幸運(yùn)的是，BridgeBio賭贏了，在經(jīng)過兩年多時(shí)間的堅(jiān)持后，Acoramidis三期臨床起死回生，目前也已申請(qǐng)上市。

       宣布臨床數(shù)據(jù)當(dāng)天，BridgeBio股價(jià)大漲75.85%，市值暴增24億美金。

       從這個(gè)角度來說，新的商業(yè)模式低風(fēng)險(xiǎn)論，或是顛覆研發(fā)格局的預(yù)期，似乎并不成立。而在BridgeBio近兩年暴跌暴漲的經(jīng)歷中，似乎分散風(fēng)險(xiǎn)的初衷也未能達(dá)到。

       / 03 /

       “不成功的投資”

       在Roivant CEO Matt Gline看來，這種模式是達(dá)到目的的手段，可以招募到優(yōu)秀的領(lǐng)導(dǎo)者，并讓具有適當(dāng)專業(yè)知識(shí)的優(yōu)秀人才負(fù)責(zé)重要的項(xiàng)目。Matt Gline表示，這讓他看到了藥物開發(fā)在規(guī)模上更有效率的機(jī)會(huì)。

       Roivant似乎證明了自己。

       2014年成立至今，Roivant成立了20多家子公司。其中5家子公司的股權(quán)在2019年，被住友制藥以30億美元收購；2022年住友制藥又追加17億美元收購Roivant子公司剩余股份。

       同時(shí)，Roivant管線中，也有6款藥物已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)上市。

       今年10月份，羅氏剛剛支付了71億美元，從Roivant子公司Telavant處收購了用于治療炎癥性腸病的新型 TL1A 定向抗體 (RVT-3101) 的權(quán)利。

       這是一種潛在的首 創(chuàng)新型TL1A抗體，通過抑制TL1A靶向炎癥和纖維化途徑，目前主要用于治療炎癥性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。

       此前，RVT-3101已在TUSCANY-2期2b研究中對(duì)中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行了研究。今年6月公布的數(shù)據(jù)顯示，RVT-3101在治療潰瘍性結(jié)腸炎患者的2期臨床試驗(yàn)中獲得積極長(zhǎng)期結(jié)果，展示了其成為“全類最優(yōu)”的潛力。試驗(yàn)中，受試者CR（臨床緩解率）達(dá)到了36%，安全性與耐受性方面也表現(xiàn)良好。

       Matt Gline表示，正是這些數(shù)據(jù)最終促成了與羅氏的交易。

       但他也承認(rèn)，如果Roivant是一家投資公司，可以在管線數(shù)據(jù)讀出之前隨時(shí)出售股票，這將是非常成功的投資。但對(duì)于Roivant來說，這并不是一項(xiàng)非常成功的投資。比如Axovant研發(fā)阿爾茨海默癥失敗，幾億美元幾乎清零。

       核心在于，這種模式創(chuàng)新并不能降低單個(gè)項(xiàng)目或是子公司失敗的概率，因?yàn)槟鞘强陀^規(guī)律決定的。

       在大多數(shù)行業(yè)中，技術(shù)的基本可行性對(duì)于項(xiàng)目研發(fā)來說，可能不是問題。比如汽車行業(yè)，工程設(shè)計(jì)師可能會(huì)努力解決與汽車相關(guān)的各種零件工程、功能問題，并擔(dān)心設(shè)計(jì)能否被制造出來，客戶是否會(huì)買單，但他們幾乎可以肯定，最終車輛是可以工作。即使在半導(dǎo)體、計(jì)算機(jī)等高科技行業(yè)，通常也很清楚哪些研發(fā)項(xiàng)目在科學(xué)上可行，哪些不可行。

       藥物研發(fā)則不是這樣。候選藥物是否安全有效只能通過漫長(zhǎng)的反復(fù)試驗(yàn)過程來確定，不到最后一刻，都無法下定論。盡管過去幾十年，遺傳學(xué)和分子生物學(xué)取得了非凡的進(jìn)展，但是科學(xué)家仍然發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)一個(gè)特定的新分子將如何在人類身上起作用極其困難。即使在今天，經(jīng)過多年的努力，一個(gè)項(xiàng)目最有可能的結(jié)果仍是失敗。

       “全世界都知道，開發(fā)新藥是科學(xué)上冒險(xiǎn)的賭注。我們現(xiàn)在正在開發(fā)一些東西，這些東西可能會(huì)起作用，也可能不會(huì)起作用，”Matt Gline說，失敗是建立生物技術(shù)的一部分，如果你學(xué)到的教訓(xùn)是不要冒險(xiǎn)，那么生物技術(shù)是一個(gè)很難成功的行業(yè)。因此，他認(rèn)為，要學(xué)會(huì)構(gòu)建分布式投資組合。

       換言之，盡管不太成功，但他仍認(rèn)為，這種模式已經(jīng)是最優(yōu)解。

       / 04 /

       總結(jié)

       追根溯源，Hub-and-Spoke這種模式為什么會(huì)出現(xiàn)？

       原因可以大致歸結(jié)為兩點(diǎn)。首先，這是創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展日漸成熟的一種產(chǎn)物。

       隨著技術(shù)日新月異的發(fā)展，技術(shù)這一因素在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的發(fā)揮的作用在逐漸下降，而研發(fā)管理、合作與商業(yè)化等外部因素愈發(fā)重要。某種程度上，技術(shù)之外的能力、資源都是可復(fù)用的。

       最重要的是，投資機(jī)構(gòu)的推動(dòng)。實(shí)際上，如果從已上市的biotech來看，采用Hub-and-Spoke這類模式的公司，其創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)中都有或知名或非知名的投資機(jī)構(gòu)。

       通過這種模式，投資機(jī)構(gòu)在為一些初創(chuàng)型團(tuán)隊(duì)提供被收購及IPO之外的融資選擇，也將資產(chǎn)進(jìn)行了組合打包，這可以看作是機(jī)構(gòu)們從風(fēng)險(xiǎn)的角度，吸取了關(guān)于如何構(gòu)建分布式投資組合的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。

       需要注意的是，表面看，這類biotech的命運(yùn)不是靠單一管線來決定的，它們大多有多元化的投資組合（子公司），用風(fēng)投的思路做藥。但是，對(duì)資本市場(chǎng)來說，傳統(tǒng)biotech因管線較少，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單而容易給出相對(duì)合理的估值，Hub-and-Spoke模式下的biotech因管線眾多、涉及的治療范圍和技術(shù)領(lǐng)域較廣，且股權(quán)和藥物權(quán)益比例復(fù)雜，導(dǎo)致其估值難度較大。

       再加上，由于子公司臨床進(jìn)度、潛在規(guī)模的不同，母公司也極易受到單一管線的影響。風(fēng)險(xiǎn)依舊如影隨形。

       無論何種模式創(chuàng)新，本質(zhì)還是市場(chǎng)在追尋一個(gè)終 極答案，科學(xué)究竟能否成為一門有利潤的生意。

       但從目前的實(shí)踐成果來看，革命尚未成功，同志仍需努力。