亞盛醫(yī)藥BCL-2抑制劑APG-2575研究結(jié)果在Nature子刊發(fā)表

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2023-12-21

亞盛醫(yī)藥（6855.HK）12月20日宣布，公司在研原創(chuàng)1類(lèi)新藥Bcl-2抑制劑APG-2575的臨床前研究成果日前在著名期刊Nature子刊《Cellular & Molecular Immunology》（影響因子為24））發(fā)表，揭示了該藥物增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌免疫治療療效的作用機(jī)制。

www.nature.com/cmi

該文章題為“The BCL-2 inhibitor APG-2575 resets tumor-associated macrophages toward the M1 phenotype, promoting a favorable response to anti-PD-1 therapy via NLRP3 activation”。亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)、CEO楊大俊博士與中山大學(xué)腫瘤防治中心趙洪云教授、張力教授為共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心羅繁博士后、李涵醫(yī)師、馬文娟副主任醫(yī)師、曹佳欣博士后、陳群博士研究生為該文章的共同第一作者。

本項(xiàng)研究首次揭示了Bcl-2抑制劑APG-2575通過(guò)激活活化NLRP3促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M1型極化進(jìn)而增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌免疫治療療效的研究結(jié)果，為APG-2575與PD-1單抗聯(lián)用增敏非小細(xì)胞肺癌免疫治療提供可靠證據(jù)，為后續(xù)臨床研究的設(shè)計(jì)、開(kāi)展臨床轉(zhuǎn)化及精準(zhǔn)篩選獲益人群奠定了理論基礎(chǔ)，有望為晚期肺癌患者開(kāi)辟新的治療策略。

研究團(tuán)隊(duì)致力于晚期肺癌、鼻咽癌的精準(zhǔn)治療及抗腫瘤新藥臨床研究?？鼓[瘤免疫治療是當(dāng)下的研究熱點(diǎn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在多種晚期腫瘤中獲批相應(yīng)適應(yīng)癥，但大多數(shù)患者無(wú)法避免的會(huì)出現(xiàn)免疫耐藥，非小細(xì)胞肺癌免疫治療單藥有效率僅20%左右。因此，進(jìn)一步探索高效低毒的免疫聯(lián)合治療方案，擴(kuò)大臨床獲益人群是亟待解決的問(wèn)題。

因此，研究團(tuán)隊(duì)前期在探索抗腫瘤免疫聯(lián)合治療策略提高免疫治療療效方面完成了大量的工作：既往臨床前研究發(fā)現(xiàn)Niclosamide及缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑可增強(qiáng)PD-1/PD-L1單抗治療非小細(xì)胞肺癌的療效；此外，開(kāi)展了兩項(xiàng)分別針對(duì)PD-L1/CTLA-4的雙特異性抗體KN046和PD-1/CTLA-4的雙特異性抗體QL1706在晚期實(shí)體瘤患者中的首次人體I/Ib期臨床研究，明確了KN046、QL1706治療晚期實(shí)體瘤患者耐受性良好，并且在多個(gè)瘤種中顯示出良好的抗腫瘤活性，為雙免疫聯(lián)合治療用于晚期實(shí)體瘤患者提供了新的證據(jù)。

在上述工作基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索抗腫瘤免疫聯(lián)合治療新策略，開(kāi)展了我國(guó)自主研發(fā)的1類(lèi)創(chuàng)新藥物Bcl-2抑制劑APG-2575聯(lián)合PD-1單抗的臨床前研究。在CD34+人源化老鼠和C57BL/6老鼠腫瘤模型中證實(shí)了APG-2575與PD-1單抗可通過(guò)增加腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)進(jìn)而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。且APG-2575發(fā)揮增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤免疫的作用依賴于巨噬細(xì)胞。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)APG-2575可有效的促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M2型再極化成M1型，且APG-2575對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控不依賴于其靶點(diǎn)Bcl-2。進(jìn)一步機(jī)制研究證實(shí)了APG-2575通過(guò)激活NF-κB/NLRP3信號(hào)通路進(jìn)而促進(jìn)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞極化，最終介導(dǎo)減弱腫瘤微環(huán)境免疫抑制的新作用。該研究為非小細(xì)胞肺癌免疫治療聯(lián)合新模式的開(kāi)發(fā)與發(fā)展提供了全新的視角，為未來(lái)非小細(xì)胞肺癌免疫治療臨床試驗(yàn)中聯(lián)合APG-2575和PD-1單抗的治療提供了新的臨床前證據(jù)。

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