羅氏重磅眼科雙抗法瑞西單抗，成功登陸中國(guó)市場(chǎng)，淺析抗VEGF眼科藥物的迭代

       12月18日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)公示，羅氏（Roche）申報(bào)的法瑞西單抗注射液已正式獲批。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)檢索，法瑞西單抗是由羅氏開(kāi)發(fā)的全球首 款靶向VEGFA/ANGPT2雙抗眼科藥物，最早于2022 年1月首次獲FDA批準(zhǔn)上市，同年陸續(xù)在日本和歐洲獲批上市。目前獲批適應(yīng)癥包括：治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）和糖尿病黃斑水腫（DME）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）繼發(fā)黃斑水腫。

       作用機(jī)制

       法瑞西單抗（Faricimab）可同時(shí)靶向血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）和血管生成素2（Ang-2）, Ang-2可以增強(qiáng)血管滲漏和炎癥，提高血管對(duì)VEGF-A的活性敏感，從而導(dǎo)致進(jìn)一步的血管不穩(wěn)定。Ang-2和VEGF-A協(xié)同增加血管通透性并刺激新血管形成，通過(guò)對(duì)Ang-2和VEGF-A的雙重抑制，F(xiàn)aricimab可降低血管通透性和炎癥，抑制病理性血管生成并恢復(fù)血管穩(wěn)定性。

       今年視覺(jué)與眼科研究協(xié)會(huì)年會(huì)（ARVO）上，羅氏發(fā)布了法瑞西單抗治療DME的RHINE研究（NCT03622593）在中國(guó)亞組人群的1年研究結(jié)果。

       數(shù)據(jù)顯示：法瑞西單抗個(gè)體化治療組75%患者的給藥間隔可達(dá)到12周及以上，50%患者可達(dá)到16周。法瑞西單抗安全性和耐受性總體數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)保持一致，中國(guó)亞群結(jié)果在主要終點(diǎn)上顯示了與全球人群的一致性。

       銷(xiāo)售情況

       法瑞西單抗自上市以來(lái)，銷(xiāo)售額一直表現(xiàn)不錯(cuò)，2022年它的全球銷(xiāo)售額達(dá)到6.55億美元（5.91億瑞士法郎），2023年前三個(gè)季度總銷(xiāo)售額高達(dá)17.88億美元（16.13億瑞士法郎），預(yù)計(jì)今年銷(xiāo)售額將突破20億美元。

       參考文獻(xiàn)

       1）中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)

       2）藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       3）Aflibercept versus Faricimab in the Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration and Diabetic Macular Edema: A Review

       4）羅氏制藥官

       隨著全球老齡化加劇，眼科疾病的患者和市場(chǎng)正在逐年增加，年齡相關(guān)黃斑變性（AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）和視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）這三種視網(wǎng)膜疾病，共同影響了全球約7000萬(wàn)人，是視力喪失的主要原因之一。

       血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子（VEGF）的高表達(dá)與這些新生血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，抗VEGF眼科藥物也成為治療它們的標(biāo)準(zhǔn)療法。

       目前，全球共有5款抗VEGF眼科藥物獲批上市，雷珠單抗是首 款獲批上市的VEGF單抗，曾在2014年創(chuàng)造了超過(guò)40億美元的銷(xiāo)售峰值，不過(guò)隨著第二代VEGF單抗阿柏西普的沖擊，雷珠單抗的市場(chǎng)逐漸被阿柏西普蠶食，阿柏西普憑借優(yōu)異的療效和平民的價(jià)格迅速占領(lǐng)市場(chǎng)，去年銷(xiāo)售額達(dá)到96.47億美元，但是它也面臨專(zhuān)利到期的問(wèn)題，全球有多款阿柏西普生物類(lèi)似藥在研，其中齊魯制藥的阿柏西普生物類(lèi)似藥正在申報(bào)上市。

       雷珠單抗和阿柏西普都是VEGF單抗，羅氏開(kāi)發(fā)了下一代VEGF眼科藥物，即VEGF/ANGPT2雙抗法瑞西單抗。法瑞西單抗于去年1月份首次被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療濕性年齡相關(guān)黃斑變性（wAMD）和DME，今年10月27日，法瑞西單抗被FDA批準(zhǔn)了第三個(gè)適應(yīng)癥視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）。

       法瑞西單抗自上市以來(lái)銷(xiāo)售額一直急劇上升，今年前9個(gè)月總銷(xiāo)售額高達(dá)17.88億美元（16.13億瑞士法郎），預(yù)計(jì)今年銷(xiāo)售額將突破20億美元。

       抗VEGF藥物及其市場(chǎng)規(guī)模

       血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子（VEGF）是細(xì)胞內(nèi)刺激血管生成的信號(hào)蛋白，具備促進(jìn)血管新生和再生的功能。VEGF蛋白家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PlGF），VEGF-A常被稱(chēng)為VEGF。VEGF受體（VEGFR）包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3（圖1）[1]。

       圖1. VEGF/VEGFR信號(hào)傳導(dǎo)和獲批的靶向藥物，來(lái)源：參考文獻(xiàn)1

       VEGF的高表達(dá)與年齡相關(guān)黃斑變性（AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）及息肉狀脈絡(luò)膜血管病變（PCV）等新生血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，以VEGF作為靶點(diǎn)的藥物治療，能從發(fā)病機(jī)制上抑制視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展。

       AMD分為干性和濕性（wAMD）兩種，wAMD是導(dǎo)致老年患者視力下降的重要因素。目前，已成為繼青光眼、白內(nèi)障之后全球第三大致盲因素。

       糖尿病黃斑水腫（DME）是一種視網(wǎng)膜黃斑中心凹液體積聚的疾病，是糖尿病患者常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年，美國(guó)糖尿病黃斑水腫患病人數(shù)達(dá)到136.89萬(wàn)例，預(yù)計(jì)2025年將進(jìn)一步增至160.11萬(wàn)例，2020-2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.2%。

       基于wAMD和DME等巨大的市場(chǎng)需求和潛力，據(jù)中金企信統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球抗VEGF眼科藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將從2020年的117.29億美元增加到2025年的150.48億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為5.11%。

       全球有5款抗VEGF眼科藥物獲批上市，包括雷珠單抗（Lucentis）、阿柏西普（Eylea）、布羅魯珠單抗（Beovu）、康柏西普（Langmu）和法瑞西單抗（Vabysmo），主要用來(lái)治療wAMD、DME和RVO等。其中雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普在中國(guó)獲批準(zhǔn)上市，并已被納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄（表1）。

       表1. 全球已上市的5款抗VEGF眼用生物藥

       首 款獲批上市的

       抗VEGF眼科藥物：雷珠單抗

       雷珠單抗是由羅氏旗下基因泰克和諾華聯(lián)合開(kāi)發(fā)的，主要機(jī)制是結(jié)合并阻斷VEGF受體，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管滲漏和新血管生成，并促進(jìn)已有的新生血管消退。

       圖2. 雷珠單抗作用機(jī)制示意圖，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       雷珠單抗于2006年獲FDA批準(zhǔn)上市，是全球首 個(gè)獲批用于眼科的抗VEGF藥物。雷珠單抗的獲批，使抗VEGF療法在很大程度上取代了以前的治療策略。

       雷珠單抗于2011年在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市，并于2017年首 個(gè)適應(yīng)癥wAMD被納入醫(yī)保，2019年，DME、RVO、近視性脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）等適應(yīng)癥均納入國(guó)家醫(yī)保乙類(lèi)目錄。

       自上市以來(lái)，雷珠單抗全球銷(xiāo)售額基本維持在30億美元。2014年全球銷(xiāo)售額達(dá)到頂峰，超40億美元，隨后受到阿柏西普的影響銷(xiāo)售額開(kāi)始下滑。在國(guó)內(nèi)，雷珠單抗憑借其先發(fā)優(yōu)勢(shì)銷(xiāo)量一路攀升，2019年雷珠單抗國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額11.6億元人民幣。

       據(jù)媒體報(bào)道，2015年，阿柏西普全球銷(xiāo)售額首度超越雷珠單抗，隨后二者差距逐漸拉開(kāi)。2020年，阿柏西普在全球的銷(xiāo)售額接近80億美元，而2020年雷珠單抗的全球銷(xiāo)售額僅為33.77億美元。

       "百億美元重磅炸 彈"阿柏西普

       專(zhuān)利到期恐成隱憂

       作為第一代的抗VEGF眼科藥物，雷珠單抗使用抗雜交瘤細(xì)胞技術(shù)生產(chǎn)的抗體部分氨基酸組成和序列是鼠源性的，而非全人源化蛋白，因此引發(fā)免疫反應(yīng)的幾率更大。

       圖3. 阿柏西普作用機(jī)制示意圖，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       阿柏西普最初是由再生元通過(guò)Trap技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一種新型玻璃體內(nèi)注射用VEGF抑制劑，是一種重組融合蛋白，由人體VEFG受體1和2的胞外區(qū)與人體免疫球蛋白G1的可結(jié)晶片段融合而成，后再生元與拜耳達(dá)成協(xié)議共同開(kāi)發(fā)阿柏西普。

       除此之外，相對(duì)于雷珠單抗，阿柏西普除了能和VEGF-A、VEGF-B結(jié)合外，還能夠與PlGF結(jié)合，結(jié)合活性更高。

       阿柏西普的成功對(duì)再生元的意義重大，它也是再生元自創(chuàng)建以來(lái)，推出的第一款重磅藥物，拯救了當(dāng)時(shí)瀕臨破產(chǎn)的再生元。

       阿柏西普自2011年11月獲FDA批準(zhǔn)上市以來(lái)，憑借合理的定價(jià)和優(yōu)秀的效果，僅用一年的時(shí)間就占據(jù)了美國(guó)黃斑變性治療領(lǐng)域22%的市場(chǎng)份額，上市第一年的銷(xiāo)售額為8.4億美元，只花不到2年時(shí)間就趕超諾適得（雷珠單抗）的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)，成為再生元最賺錢(qián)的產(chǎn)品。

       國(guó)際上雷珠單抗的市場(chǎng)正被阿柏西普一步步吞食，目前阿柏西普是全球銷(xiāo)售額最高的抗VEGF眼科藥物，2021年全球銷(xiāo)售額93.85億美元，2022年全球銷(xiāo)售額達(dá)到96.47億美元，同比增長(zhǎng)4%，今年上半年銷(xiāo)售額達(dá)到46.67億美元，全年有望突破百億美元大關(guān)。

       但阿柏西普接下來(lái)會(huì)面臨專(zhuān)利到期問(wèn)題，在美國(guó)，阿柏西普的首 個(gè)組合物專(zhuān)利——兩種或兩種以上成分組合形成的一個(gè)獨(dú)特復(fù)合物的專(zhuān)利原本于2020年到期，之后獲得美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局的延期，將于2023年6月16日到期，而且阿柏西普在美國(guó)擁有三項(xiàng)制劑專(zhuān)利將于2026年3月至2027年6月到期。

       在歐洲，阿柏西普的一項(xiàng)組合物專(zhuān)利已被推遲至2025年5月23日，另一項(xiàng)制劑專(zhuān)利也將于2027年6月到期。在中國(guó)，阿柏西普的關(guān)鍵活性成分專(zhuān)利已于2020年到期。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球至少有9個(gè)阿柏西普類(lèi)似藥處于臨床III期階段，1個(gè)處于注冊(cè)申請(qǐng)階段，如去年4月26日齊魯制藥提交了阿柏西普生物類(lèi)似藥的上市申請(qǐng)。

       為了延緩專(zhuān)利到期帶來(lái)的收入下跌，再生元/拜耳開(kāi)發(fā)了阿柏西普高劑量制劑（8mg），阿柏西普8mg制劑于今年8月份被FDA批準(zhǔn)用于治療wAMD、DME和糖尿病視網(wǎng)膜病變患者。

       此次批準(zhǔn)是基于阿柏西普8mg治療wAMD的III期PULSAR研究和治療DME的II/III期PHOTON研究的積極數(shù)據(jù)，顯示阿柏西普8mg制劑可將治療間隔從每2個(gè)月一次延長(zhǎng)到每4個(gè)月一次[2]。

       首 款VEGFA/ ANGPT2

       雙抗眼科藥物：法瑞西單抗

       盡管VEGF單抗療法取得了巨大的成果，但是，由于藥物不良事件、給藥頻率等因素，wAMD和DME患者的臨床需求尚未被完全滿足，患者亟需療效更優(yōu)、風(fēng)險(xiǎn)更小、更加便捷的抗VEGF藥物。

       近些年，雙靶點(diǎn)藥物已逐漸成為抗VEGF藥物治療眼科疾病的重要研發(fā)方向之一，其中羅氏研發(fā)的法瑞西單抗（Vabysmo）顯示出巨大的市場(chǎng)潛力。

       圖4. 法瑞西單抗作用機(jī)制示意圖，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       法瑞西單抗是由羅氏開(kāi)發(fā)的全球首 款靶向VEGFA/ANGPT2雙抗眼科藥物，于2022 年1月首次獲FDA批準(zhǔn)上市。后續(xù)又陸續(xù)在歐洲和日本獲批上市。2022年8月，羅氏也在中國(guó)提交了該產(chǎn)品用于治療DME和wAMD的上市申請(qǐng)。

       10月27日，羅氏宣布FDA已批準(zhǔn)法瑞西單抗用于治療RVO后的黃斑水腫，RVO是法瑞西單抗繼wAMD和DME之后第三種獲批的適應(yīng)癥。

       此次批準(zhǔn)是基于全球III期BALATON和COMINO研究的積極結(jié)果，該研究表明，每月使用法瑞西單抗治療可使周?chē)椭袠蠷VO患者的視力得到早期和持續(xù)的改善，與阿柏西普相比，達(dá)到24周時(shí)非劣下視力增益的主要終點(diǎn)。

       數(shù)據(jù)顯示法瑞西單抗實(shí)現(xiàn)了視網(wǎng)膜液的快速和穩(wěn)健干燥，進(jìn)一步支持了這一點(diǎn)。在BALATON和COMINO中，法瑞西單抗總體耐受性良好，安全性與先前的試驗(yàn)一致。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是結(jié)膜出血（3%），各研究組的安全性結(jié)果一致[3]。

       法瑞西單抗自上市以來(lái)，銷(xiāo)售額一直表現(xiàn)不錯(cuò)，2022年它的全球銷(xiāo)售額達(dá)到6.55億美元（5.91億瑞士法郎），2023年前三個(gè)季度總銷(xiāo)售額高達(dá)17.88億美元（16.13億瑞士法郎），預(yù)計(jì)Vabysmo今年銷(xiāo)售額將突破20億美元（圖5）[4]。

       圖5. Vabysmo近兩年各個(gè)季度銷(xiāo)售額，來(lái)源：參考文獻(xiàn)4

       小結(jié)

       隨著人們用眼負(fù)擔(dān)加重和老齡化趨勢(shì)的發(fā)展，眼科疾病的患病人數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，眼部健康問(wèn)題在現(xiàn)代社會(huì)尤為突出，是社會(huì)日益關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。

       VEGF的高表達(dá)與這些新生血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，抗VEGF眼科藥物也成為常用的藥物，市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)到2025增加至150億美元。

       抗VEGF眼科藥物也經(jīng)歷了幾代的發(fā)展，從第一代的雷珠單抗到第二代的阿柏西普再到現(xiàn)在的第三代法瑞西單抗。雷珠單抗和阿柏西普都面臨專(zhuān)利到期的問(wèn)題，全球已有雷珠單抗生物類(lèi)似藥獲批上市，齊魯?shù)陌匚髌丈镱?lèi)似藥也在申報(bào)上市。

       法瑞西單抗是首 款獲批的VEGF雙抗藥物，銷(xiāo)售額急劇上升，市場(chǎng)表現(xiàn)良好，國(guó)內(nèi)也有很多藥企在開(kāi)發(fā)VEGF眼科藥物，如榮昌生物的RC28-E和信達(dá)生物的IBI302都已進(jìn)入臨床III期，期待首 款國(guó)產(chǎn)VEGF眼科藥物上市。