銀屑病藥物「主戰(zhàn)場」更迭

       銀屑?。≒S）是一種在多基因遺傳背景下，由多種致病因子刺激機體免疫系統(tǒng)，引起的以T細胞介導為主的自身免疫性皮膚病，每年的10月29日也被定為世界銀屑病日，至今已走過20載。

       全球各地PS患病率存在較大差異，其中，北美地區(qū)的美國和加拿大患病率分別為1.12%和1.34%；歐洲地區(qū)的英國、法國、德國、挪威患病率分別為1.52%、1.53%、1.74%和1.86%，東亞地區(qū)患病率較低，新加坡、日本患病率分別為0.60%和0.54%。

       雖然PS患病率存在地域差異，但全球整體處于上升趨勢，如英國的患病率由1999年的0.73%升至2009年的2.6%，中國患病率也由1984年的0.123%升至2010年的0.47%，據(jù)統(tǒng)計，中國2021年的PS患者有670萬人，預計到2030年將達690萬人。

       因PS患者群體較大，且又無法治愈，患者飽受痛苦，全球藥企也持續(xù)在“銀”影中不斷摸索前行。

       01

       “銀”礦中掘金,

       重磅藥不斷

       Humira（阿達木單抗）登基“藥王”，且穩(wěn)坐十年之久，離不開銀屑病適應(yīng)癥，其最初在2002年12月獲美國FDA批準上市之時，銀屑病就是“狙擊”重點，當時被批準用于斑塊狀PS和PS關(guān)節(jié)炎，此后，在PS領(lǐng)域的范圍不斷擴大，先后在全球各地獲批用于尋常型PS、小兒斑塊狀PS、膿皰型PS和中重度慢性斑塊狀PS等適應(yīng)癥，在擔任最后一屆“藥王”之際（2022年），全球銷售額仍高達212.37億美元。

       比Humira更早“出道”的依那西普，由輝瑞和安進聯(lián)合研發(fā)，在1998年11月獲美國FDA批準上市時，也將適應(yīng)癥矛頭對準了銀屑病性關(guān)節(jié)炎，25年過去，依那西普雖然逃不過“專利懸崖”的命運，但市場規(guī)模（含生物類似藥）依然龐大，據(jù)藥智企業(yè)版--全球暢銷藥品銷售數(shù)據(jù)顯示，2022年全球銷售額達387.74億元。

       圖1 依那西普（含生物類似藥）全球銷售情況

       圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

       而后來者的市場表現(xiàn)也毫不遜色，強生的烏司奴單抗在2009年1月獲批上市以來，全球銷售額持續(xù)上漲，據(jù)藥智企業(yè)版--全球暢銷藥品銷售數(shù)據(jù)顯示，2022年銷售額已達710.37億元。

       圖2 烏司奴單抗全球銷售情況

       圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

       另據(jù)強生2023年Q3財報顯示，烏司奴單抗2023年前三季度銷售額為81.05億美元，同比上漲10.48%，已成為強生旗下所有產(chǎn)品中銷售額最多的藥物。

       圖3 強生主要產(chǎn)品2023年銷售情況

       圖片來源：強生2023年Q3財報

       可以說，大部分瞄準銀屑病研發(fā)的藥物，一經(jīng)上市即為爆款，且經(jīng)久不衰，成為照亮“銀”影的一束光。

       02

       生物藥崛起，

       銀屑病主戰(zhàn)場更迭

       全球銀屑病藥物研發(fā)迭代，而生物藥為銀屑病的治療，提供了新思路和新方法。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，截至2022年底，美國FDA批準了11款用于治療中重度斑塊型PS的生物制劑，分別為靶向IL-12/23的烏司奴單抗，靶向IL-23的古塞奇尤單抗、替拉珠單抗和瑞莎珠單抗，靶向TNF-α的英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普和培塞利珠單抗，以及靶向IL-17的司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅達單抗。

       圖4 FDA批準的11款中重度斑塊型PS生物制劑作用機制

       圖片來源：東吳證券

       上述藥物中，古塞奇尤單抗、烏司奴單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、阿達木單抗、依那西普、英夫利昔單抗等藥物在國內(nèi)陸續(xù)獲批，也改變了國內(nèi)銀屑病用藥格局。

       據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示，PS化藥和生物制劑的銷售額均呈現(xiàn)持續(xù)上漲態(tài)勢，但在2020年之前，化藥銷售額遠高于生物制劑，2020年，生物制劑銷售額為27.6億元，首次超過化藥。

       圖5 國內(nèi)PS藥物（化藥和生物制劑）2016-2020年銷售情況

       圖片來源：頭豹研究院

       PS生物制劑的推陳出新，讓“銀”影下的患者迎來了新的希望，2023年7月發(fā)布的《中國銀屑病診療指南》（2023版），在2018版《指南》未明確具體PS治療目標的遺憾上，提出了“實現(xiàn)癥狀和皮損的完全清除或幾乎完全清除”。

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)企業(yè)版顯示，目前，中國已與全球在銀屑病藥物的靶向上基本實現(xiàn)了同步，其中，TNF-α、TYK2和IL-17A，均為TOP3靶點。

       圖6 全球/中國PS生物藥研發(fā)及上市產(chǎn)品靶點布局情況

       圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

       03

       風云賽道，

       全球及國內(nèi)在研藥物分析

       TNF-α靶點不僅讓艾伯維創(chuàng)造了“藥王”Humira，也讓部分國內(nèi)藥企迅速成長起來。

       三生國健的益賽普，是中國獲批上市的首 款TNF-α抑制劑，2005年獲批上市之初，用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎，2007年又獲批用于治療PS和強直性脊柱炎，據(jù)三生國健2023半年報顯示，上半年銷售額為3.04億元，同比增長24.98%，占總營收的63.60%。

       在三生國健管線產(chǎn)品中，靶向IL-17A的608，是用于治療PS的另一款產(chǎn)品，針對斑塊狀PS已被列入國家48個急需用藥目錄。

       圖7 三生國健管線

       圖片來源：三生國健2023半年報

       百奧泰生物首 款獲批上市產(chǎn)品格樂立，是國內(nèi)首 個獲批的Humira生物類似藥，于2019年11月獲批上市。

       據(jù)百奧泰生物2023半年報稱，上半年營收為3.15億元，同比增長37.41%，得益于格樂立銷售額的穩(wěn)步提升。百奧泰生物對銀屑病的管線布局，依然均圍繞生物類似藥，除了繼續(xù)靶向TNF-α的BAT2506外，依然有靶向IL-17A的BAT2306，此外，還有一款烏司奴單抗生物類似藥BAT2206。

       圖8 百奧泰生物管線

       圖片來源：百奧泰生物2023半年報

       值得一提的是，在TYK2靶點上，BMS在2022年9月獲美國FDA批準上市了全球首 款且唯一一款TYK2抑制劑Sotyktu，Sotyktu雖為化藥，但是10年來全球首 款獲批上市的用于中度至重度斑塊狀PS口服藥物，2023年10月獲國家藥監(jiān)局批準在國內(nèi)上市。

       據(jù)長期擴展試驗POETYK PSO-LTE研究結(jié)果顯示，第60周時，觀察病例的PS面積與嚴重程度指數(shù)改善至少75%的應(yīng)答率為77.7%，靜態(tài)醫(yī)師整體評估皮損清除或幾乎清除應(yīng)答率為58.7%?？傮w安全性結(jié)果與既往報道的關(guān)鍵2項3期臨床試驗POETYK PSO-1和POETYK PSO-2研究結(jié)果一致，不良事件以輕度或中度為主，且未觀察到新的安全信號。

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，截至2023年12月14日，全球在研靶向TYK2用于PS的藥物共有23款，其中已處于臨床階段的有21款，進展最快的是Nimbus Therapeutics/武田的NDI-034858，用于中重度斑塊狀銀屑病的臨床試驗已處于3期階段。

       表1 全球靶向TYK2用于PS的在研藥物

       資料來源：藥智數(shù)據(jù)

       04

       大分子VS小分子

       小分子雖好，還欠火候

       小分子靶向藥物是一類較新的藥物，具有前景可觀的的PS治療選擇，但臨床效果并不如意，其中，JAK抑制劑雖顯示出良好的臨床效果，又可能引起更嚴重的副作用及更高毒性，因此，美國FDA建議對于有若干風險因素的患者應(yīng)謹慎使用，而另一種小分子藥物PDE4抑制劑顯示出良好安全水平，但療效有限。

       其實，PDE4靶點也算是誕生用于PS小分子抑制劑的搖籃，已獲批藥物有阿普米司特、羅氟司特等藥物。

       阿普米司特根據(jù)已有的臨床證據(jù)顯示，更適用于中度PS患者，尤其是適用于外用藥療效不佳，又不想使用副作用較大的傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物的患者。

       據(jù)匯總PSOR-005研究與ESTEEM1-2研究數(shù)據(jù)進行的亞組分析表明，基線時中重度掌跖PS患者接受阿普米司特治療16周，皮損清除/幾乎清除應(yīng)答率為48%，這離2023版《指南》提出的“實現(xiàn)癥狀和皮損的完全清除或幾乎完全清除”還需更多努力。

       而獲批用于治療PS的羅氟司特劑型為乳膏，在2022年7月僅獲美國FDA批準用于斑塊狀PS，據(jù)DERMIS-1和DERMIS-2兩項臨床研究數(shù)據(jù)顯示，接受羅氟司特乳膏0.3%治療的患者，雖然研究者總體評估(IGA)的成功率顯著增加，相比安慰劑組分別為41.5%VS5.8%和36.7%VS7.7%，但不到50%的成功率，不免讓患者“又愛又恨”。

       圖9 羅氟司特乳膏臨床試驗數(shù)據(jù)

       圖片來源：東吳證券

       艾伯維在2023年7月發(fā)布在《英國皮膚病學》雜志上的risankizumab（瑞莎珠單抗）與Otezla（阿普米司特）頭對頭研究數(shù)據(jù)顯示，risankizumab在中度斑塊狀銀屑病成年患者的主要終點方面明顯優(yōu)于Otezla，第16周，接受risankizumab治療的患者達到銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（PASI 90）和靜態(tài)醫(yī)師整體評估（sPGA 0/1）的比例顯著增加，分別為55.9%和75.4%，而Otezla為5.1%和18.4%；第52周，Otezla治療16周后未能達到PASI 75的患者中，與繼續(xù)Otezla治療相比，重新隨機分配到risankizumab治療的患者達到PASI 90和sPGA 0/1的B期主要終點比例明顯更高（PASI 90：72.3%VS2.6%；sPGA 0/1：77.1%VS7.7%）。

       圖10 risankizumab與Otezla頭對頭研究數(shù)據(jù)

       圖片來源：《英國皮膚病學》

       種種跡象表明，小分子藥物雖好，但在療效上還尚欠火候，而2023版《指南》推薦小分子藥物可與生物制劑互為補充來治療PS，也為小分子PS藥物指明新方向。

       05

       展望

       PS藥物發(fā)展至今，雖然已讓患者在“銀”影下看到了多束希望之光，但似乎并沒有一款完 美的藥物供患者使用。

       據(jù)兩項調(diào)查研究表明，57%接受傳統(tǒng)藥物治療的患者和45%接受生物制劑治療的患者都存在停藥問題，原因主要在于藥物安全性、耐受性、有效性不足，及治療過程中的監(jiān)測負擔和藥物注射等問題，PS患者亟需有效、安全、便捷的新型治療方法。

       值得人欣慰的是，不斷獲批上市的PS藥物，讓對患者癥狀和皮損完全清除或幾乎完全清除有了充分的信心，疾病的攻克，總是在曲折中前行，終將有一天，創(chuàng)新藥能夠吹散PS患者頭頂上揮不去的“銀”影。