生物制藥技術(shù)的發(fā)展與新劑型的研發(fā)，旨在為患者提供安全、有效、依從性好的藥物，從而提高創(chuàng)新藥品的競爭力。
在藥物開發(fā)中，制劑學專業(yè)人士主要在藥物的遞送方式，設(shè)計和開發(fā)劑型，以及參與臨床產(chǎn)品的生產(chǎn)發(fā)揮著作用。其中，研究和探究藥物在不同固態(tài)條件下的轉(zhuǎn)變以及對性質(zhì)的影響一直是藥劑學的工作內(nèi)容之一。通過改變藥物分子在固態(tài)中的排列，可以影響其理化性質(zhì)，包括熔點、溶解度、溶出速度、物理和化學穩(wěn)定性、機械性質(zhì)，甚至影響臨床效果，從而直接影響最終藥品的質(zhì)量。
近年來，利用晶體工程的方法結(jié)合兩種藥物來開發(fā)復方制劑已成為研究的熱點之一，其商業(yè)化過程展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿?。本文將分析已上市的兩種藥物，分別是“諾欣妥-Entresto”和“SEGLENTIS”，探討它們的開發(fā)歷程以及臨床表現(xiàn)。最后，我們將對這些成功案例進行簡要總結(jié)，分析其成功的原因和啟示。
重磅心衰藥——ENTRESTO
諾華公司開發(fā)的藥品ENTRESTO(諾欣妥)，是一種包衣片劑（見圖1）。該藥品于2015年獲得美國FDA批準，并于2017年在中國上市。諾欣妥主要應用于成年人及一歲以上兒童的慢性心力衰竭長期治療，即心臟虛弱，無法有效泵出足夠血液以滿足身體需要的疾病。
由于其巨大的臨床需求，自上市以來取得了顯著的銷售業(yè)績。僅在2022年，銷售收入就達到46億美元，今年上半年銷售額29億美元，較去年同期增長了超過30%，超過COSENTYX(可善挺)成為諾華公司收入最高的上市藥物。
圖1. 諾欣妥的上市片劑產(chǎn)品
圖片來源：參考資料1
諾欣妥是一種固定劑量的復方制劑，其成分包括沙庫巴曲和纈沙坦。
其中，纈沙坦是諾華公司已上市超過20年的經(jīng)典藥物，主要用于治療心力衰竭，已被證實能顯著降低心力衰竭患者的住院率。而沙庫巴曲則是一種新藥實體。其分子式通常表示為單鈉沙庫巴曲、二鈉纈沙坦以及2.5個水分子（見圖2）。通過晶體工程的方法，這一復合物結(jié)晶顯著提高了纈沙坦的生物利用度。以26毫克、51毫克和103毫克的纈沙坦劑量，達到單獨使用纈沙坦劑量為40毫克、80毫克和160毫克時的生物利用度。另外，沙庫巴曲的口服一定生物利用度也超過了60%。
圖2. 諾欣妥的分子式
圖片來源：參考資料2
在臨床試驗階段，諾欣妥與經(jīng)典藥物依那普利進行了對比（關(guān)于為何不選擇沙庫巴曲和纈沙坦存在爭議，在評審過程中也有爭論）。評價指標包括心血管死亡或心力衰竭住院復合終點（21% vs 26%），其次是心血管死亡發(fā)生率（13.3% vs 16.5%）和心力衰竭住院事件比例（12.8% vs 15.6%），以及全因死亡率（17.0% vs 19.8%）。由于在臨床表現(xiàn)上的出色表現(xiàn)，諾欣妥被納入心力衰竭治療指南的一線用藥，并且商業(yè)保險公司也樂意為患者提供費用報銷，從而在市場上表現(xiàn)出色。
鑒于巨大的商業(yè)利益，仿制藥制造商自然希望能夠成為首 個仿制諾欣妥的廠商。然而，今年7月份，一家特拉華聯(lián)邦法院的裁定認定諾欣妥的組合專利無效，這導致諾華公司正在尋求通過上訴來阻止仿制藥的生產(chǎn)。此外，諾華還在聲明中指出，已與幾家仿制藥生產(chǎn)商達成保密協(xié)議，允許他們在保密日期上市。在這種情況下，開發(fā)新的晶型和制劑變得尤為重要，相關(guān)的文獻和專利中也有相關(guān)報道。
急性疼痛新藥——SEGLENTIS
同樣利用晶體工程開發(fā)復方制劑還有SEGLENTIS。
SEGLENTIS是由西班牙制藥公司Esteve與英國制藥公司Mundipharma合作開發(fā)的產(chǎn)品。該藥品包含鹽酸曲馬 多，一種阿 片受體激動劑，以及塞來昔布，一種非甾體抗炎藥。在其制備過程中，氯離子充當了橋接的作用，通過晶體工程的方法將這兩種藥物連接在一起（見圖3）。SEGLENTIS適用于成人急性疼痛的管理，但疼痛程度必須嚴重到需要使用阿 片類鎮(zhèn)痛藥物，且其他治療方法不足以緩解。然而，考慮到適應癥的限制，其臨床需求可能并不會很高。
圖3. SEGLENTIS藥物晶體中分子的連接方式
圖片來源：參考資料3
通過形成新的固體形態(tài)，這一復合物晶體在體外的溶出過程顯示出改善了塞來昔布的溶解度和溶出速度，同時降低了曲馬 多的溶解度和溶出速度。然而，在健康人體內(nèi)進行的藥代動力學研究結(jié)果如圖4所示，塞來昔布的生物利用度未見提高，但曲馬 多的生物利用度卻有所降低。研究團隊認為，提前達峰現(xiàn)象與塞來昔布溶出速度的增加密切相關(guān)。
圖4. SEGLENTIS形成新的結(jié)晶后與混合物和單獨使用曲馬 多和塞來昔布的比較
圖片來源：參考資料3
SEGLENTIS的臨床設(shè)計就比較實在。它與曲馬 多、塞來昔布還有安慰劑進行了對比。研究結(jié)果顯示，有78.3%的SEGLENTIS受試者表示其鎮(zhèn)痛效果很好，而在曲馬 多受試組為70.0%，塞來昔布組為59.7%，安慰劑組為48.3%。在不良反應方面，SEGLENTIS的比例為63.4%，與曲馬 多相同，略高于塞來昔布組的52.2%和安慰劑組的57.3%。綜合而言，SEGLENTIS在提供比相應劑量的曲馬 多和塞來昔布更強的鎮(zhèn)痛效果方面表現(xiàn)出色，并且在耐受性方面與曲馬 多相似。
雖然SEGLENTIS于2021年獲得了FDA批準，但根據(jù)筆者的查詢，尚未發(fā)現(xiàn)該藥物被列入醫(yī)保，也沒有進入其他市場，且沒有公開資料披露其銷售情況。盡管在藥物晶體領(lǐng)域，SEGLENTIS常被引用作為研究案例，但并未引起公眾的廣泛關(guān)注，這可能表明其銷售情況并不理想。
結(jié) 語
通過分析這兩種利用晶體工程改變藥物藥代動力學和藥效的例子，我們可以清晰地看到組合藥物在臨床上的巨大潛力，以及針對特定適應癥開發(fā)產(chǎn)品的必要性，選擇臨床對比藥物和觀察指標的重要性。同時，我們也可以確定利用晶體工程開發(fā)組合藥物具有廣闊的應用潛力。
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