從眾星捧月一飛沖天,到墜落凡間臉先著地,創(chuàng)新藥研發(fā)向來不缺生動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)教育案例。
研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)巨大,放眼全球,高開低走的藥物不勝枚舉,但是,厚積薄發(fā)的藥物也并非沒有。
實(shí)際上,從高開低走,再到厚積薄發(fā)的結(jié)合,可能更是常態(tài)。眼下,DLL3靶點(diǎn)似乎正在上演這樣的故事。
作為市場備受期待的靶點(diǎn),DLL3因?yàn)榘S踩到的58億美元“天坑”,導(dǎo)致靶點(diǎn)一度沉寂。
但眼下,在安進(jìn)的帶領(lǐng)下又開始迅速升溫。剛剛過去的11月份,諾華甚至愿意為臨床前的資產(chǎn),付出1億美金的首付款。
風(fēng)險(xiǎn),也恰恰是創(chuàng)新藥獨(dú)特的魅力。當(dāng)然,DLL3靶點(diǎn)也進(jìn)一步告訴市場,在創(chuàng)新藥世界,不要單純追逐大熱點(diǎn),而是要跟著熱點(diǎn)進(jìn)化。
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艾伯維58億美金期待落空
對(duì)于DLL3最早的期待,非艾伯維莫屬。
2016年,艾伯維甚至以高達(dá)58億美元首付款,收購了Stemcentrx,獲得了后者靶向DLL3靶點(diǎn)的ADC藥物Rova-T。
艾伯維巨資下注的心思在于,搶占小細(xì)胞癌(SCLC)市場。
肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一,其中SCLC占比13-17%。
而自上世紀(jì)80年代起至今,SCLC的治療暫未取得突破性進(jìn)展,仍以化療、放療和姑息治療為主,存在較大的臨床未滿足需求。
Rova-T讓艾伯維看到了在SCLC領(lǐng)域脫穎而出的可能。
Delta樣配體3 (DLL3)作為Notch配體家族的一員,是一種附著在細(xì)胞表面的跨膜蛋白。研究發(fā)現(xiàn),DLL3在正常細(xì)胞中卻極少表達(dá),而在小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中普遍表達(dá)。
2023年ASCO上發(fā)表的一篇poster顯示,閾值截?cái)嘣?ge;75%時(shí),在小細(xì)胞癌群體中,DLL3陽性人群依然超過50%。這意味著,DLL3不僅是一個(gè)極 佳的成藥靶點(diǎn),并且覆蓋的人群規(guī)模較為可觀。
而Rova-T的早期臨床數(shù)據(jù),也展現(xiàn)了不錯(cuò)的數(shù)據(jù),因此艾伯維對(duì)該藥物抱有極高的期待。
原本,艾伯維預(yù)計(jì)Rova-T將在2018年上市,給公司帶來數(shù)十億美元的峰值收入。遺憾的是,艾伯維運(yùn)氣不佳。這家在創(chuàng)新藥世界沉浮多年的大藥廠,再次見識(shí)到了新藥研發(fā)的殘酷。
Rova-T研發(fā)并不順利,最終療效不及化療藥物,這讓艾伯維不得不停止Rova-T的開發(fā)。此次打眼,也讓艾伯維付出慘痛代價(jià),僅2019年無形資產(chǎn)減值損失就達(dá)到40億美元。
艾伯維的折戟,也讓DLL3的熱度降了下來。
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安進(jìn)的FIC藥物突圍
先行者的失敗,并沒有DLL3的研發(fā)陷入停滯。今年,在ESMO大會(huì)上,安進(jìn)公布的DLL3/CD3雙抗Tarlatamab數(shù)據(jù),讓人眼前一亮。
在名為DeLLphi-301的二期臨床中,安進(jìn)設(shè)置了10mg、100mg兩個(gè)低、高劑量組。
在主要臨床終點(diǎn)ORR方面,10mg和100mg組分別達(dá)到40%和32%。對(duì)比之下,化療組患者的ORR僅15%左右。
Tarlatamab不僅能夠帶來更高的響應(yīng)率,也能確確實(shí)實(shí)轉(zhuǎn)化為生存期優(yōu)勢(shì)。
數(shù)據(jù)顯示,在生存期方面,10mg組的mOS為14.3個(gè)月,100mg組mOS數(shù)據(jù)尚未成熟,與之相比,末線化療的OS不到6個(gè)月。
實(shí)際上,低劑量組的OS數(shù)據(jù),也具備超過SCLC一線療法阿替利珠的潛力。根據(jù)IMpower133研究,阿替利珠針對(duì)初治患者的OS數(shù)據(jù)為12.3個(gè)月。
要知道,DeLLphi-301納入的患者,平均接受過2線治療。其中,接受過3線以上的超過30%,接受過PD-(L)1后耐藥的患者的有70%以上。也就是說,大部分都是末線患者,幾乎無藥可用。在這一背景下,Tarlatamab能夠拿出更為可觀的數(shù)據(jù),無疑值得期待。
而Tarlatamab針對(duì)這一群體,不僅有著更高的療效,并且安全性也可控,在10mg組未出現(xiàn)3級(jí)以上CRS。也正因此,Tarlatamab的三期臨床,選擇的劑量為10mg。
12月13日,安進(jìn)宣布Tarlatamab的BLA申請(qǐng)獲 FDA受理并獲優(yōu)先審評(píng)資格,PDUFA決定日期(FDA完成新藥上市審批的截止日期)在2024年6月12日。不出意外,Tarlatamab會(huì)成為DLL3靶點(diǎn)的FIC藥物。
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DLL3靶點(diǎn)起風(fēng)了
如果Tarlatamab順利上市,將進(jìn)一步點(diǎn)燃市場關(guān)于DLL3靶點(diǎn)的熱情,但競爭遠(yuǎn)未到終點(diǎn)。
截至目前,全球共有接近20條靶向DLL-3的管線,技術(shù)路線囊括了ADC、雙特異性T細(xì)胞接合劑和CAR-T等。
事實(shí)上,今年以來,該市場正在快速升溫。
4月27日,再鼎醫(yī)藥宣布與宜聯(lián)生物達(dá)成戰(zhàn)略合作和全球獨(dú)家許可協(xié)議,引進(jìn)了后者的DLL-3藥物YL21。
雖然該交易并未公布相應(yīng)的金額,但下半年諾華與傳奇生物的聯(lián)手,則讓我們感受到了市場對(duì)DLL3靶點(diǎn)的追捧。
11月13日,諾華宣布引進(jìn)傳奇生物靶向DLL3的CAR-T療法LB2102。雖然LB2102尚處于臨床前階段,但傳奇生物將獲得1億美元的預(yù)付款。
在此之后,其還可能獲得高達(dá)10.1億美元的臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款以及分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。
對(duì)于一款臨床前的CAR-T療法來說,這樣等級(jí)的預(yù)付款足以體現(xiàn),諾華對(duì)DLL3靶點(diǎn)擁有足夠高的期待。
回過頭來看,從艾伯維的踩坑,到安進(jìn)的崛起,再到重磅交易的再次出現(xiàn),DLL-3靶點(diǎn)開始走向光明。DLL-3靶點(diǎn)的研發(fā)歷程,無疑告訴我們,在創(chuàng)新藥領(lǐng)域深耕,需要足夠的耐心。
對(duì)于任何一個(gè)新興靶點(diǎn)來說,發(fā)展必然不會(huì)一蹴而就,重大挫折總會(huì)在不經(jīng)意間出現(xiàn),但轉(zhuǎn)機(jī)的到來,可能也會(huì)超出你的想象。
當(dāng)然,在這個(gè)過程中,風(fēng)險(xiǎn)管理也是創(chuàng)新藥研發(fā)必不可少的動(dòng)作。尤其在熱點(diǎn)領(lǐng)域,永遠(yuǎn)不要單純追逐熱點(diǎn),而是要跟著熱點(diǎn)進(jìn)化。只有這樣,才能在挫折中歷練,最終將風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為機(jī)遇。
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