為什么是“另類”的百利天恒打破了記錄？

       在2023年只剩下最后不到20天的時候，百利天恒與BMS的這場交易再次燃爆整個國內(nèi)ADC賽道。84億美元的交易總額打破了國產(chǎn)創(chuàng)新藥單個項目出海的記錄，同時也再一次證明國產(chǎn)ADC研發(fā)實力已經(jīng)走在了世界前列。

       只不過，很多人會疑惑，打破記錄者怎么會是百利天恒這個“另類”（了解更多，點擊 百利天恒登場，“激進”的研發(fā)策略國內(nèi)絕無僅有），而不是那些名頭更加響亮的Biotech。

       潛在的First-in-class

       12月12日，百利天恒發(fā)布公告稱，其全資子公司SystImmune與百時美施貴寶（BMS）就BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）項目達成獨家許可與合作協(xié)議。

       根據(jù)合作協(xié)議，雙方將合作推動BL-B01D1在美國的開發(fā)和商業(yè)化。BMS將獨家負責BL-B01D1在全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化。該項BD交易，首付款8億美元，達成開發(fā)、注冊和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高可達71億美元的額外付款，潛在總交易額最高可達84億美元。

       BL-B01D1是一款潛在的同類首 創(chuàng)EGFR/HER3雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。一方面BL-B01D1可同時結(jié)合腫瘤細胞上的EGFR和HER3，實現(xiàn)對兩個腫瘤相關(guān)靶點的同時阻斷，以此獲得靶向性和增強的抗腫瘤活性；另一方面，BL-B01D1分子經(jīng)EGFR、HER3的結(jié)合、內(nèi)吞作用后進入細胞內(nèi)部，由水解酶酶切釋放小分子毒素ED04（拓撲異構(gòu)酶抑制劑），阻止腫瘤細胞的DNA復制和RNA合成，并破壞DNA結(jié)構(gòu)，從而進一步殺傷腫瘤細胞。

       從結(jié)構(gòu)上看，BL-B01D1擁有諸多特點和優(yōu)勢。

       大分子方面，BL-B01D1的大分子抗體部分為SI-B001，是基于百利天恒SEBA技術(shù)平臺自主研發(fā)的重組人源雙特異性抗體，可以同時靶向并結(jié)合腫瘤細胞的EGFR和HER3靶點，阻斷腫瘤發(fā)生發(fā)展進程，為BL-B01D1實現(xiàn)精準靶向。

       小分子方面，BL-B01D1的小分子毒素部分為ED04，是基于百利天恒的小分子毒素技術(shù)平臺合成的、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的喜樹堿類似物，是一種DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑。ED04可以與拓撲異構(gòu)酶I和DNA形成的復合物結(jié)合，使斷裂的DNA鏈不能重新接合，阻止DNA復制和RNA合成從而抑制腫瘤生長，為細胞周期S期特異性藥物。因此，ED04通過破壞DNA結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)對腫瘤細胞的直接殺傷。

       連接子方面，基于自身的全鏈條一體化ADC藥物研發(fā)核心技術(shù)平臺，百利天恒研制出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的Ac接頭，較之于市面上常見的Mc接頭，Ac接頭具有更好的穩(wěn)定性，能有效避免藥物分子的脫落，保證毒素在體內(nèi)循環(huán)中的穩(wěn)定性。采用Ac接頭與抗體偶聯(lián)形成的BL-B01D1具有更佳的親水性，同時不易聚集，在體內(nèi)具有更高的安全性和抗腫瘤活性。

       目前BL-B01D1正在開展全球多中心II期臨床研究（BL-B01D1-LUNG101），以評估其在轉(zhuǎn)移性或不可切除的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和有效性。

       百利天恒在2023 ESMO大會上公布了BL-B01D1治療非小細胞肺癌（NSCLC）的I期研究數(shù)據(jù)。該研究共納入114例接受標準治療后失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，評估了2.5/3.0/3.5/5.0/6.0mg/kg BL-B01D1的安全性和療效。有效性方面，在88例可評估療效的NSCLC患者中，EGFR突變型（n=38）和EGFR野生型（n=50）患者的中位無進展生存期（PFS）分別為6.9個月和5.2個月。

       口頭報告數(shù)據(jù)顯示，截至2023年8月17日，在102例可評估療效的NSCLC患者中，總體人群的客觀緩解率（ORR）為51%。EGFR突變型（n=40）和EGFR野生型（n=60）患者的中位PFS分別為5.6個月和5.4個月；中位緩解持續(xù)時間（DOR）分別為8.5個月和未達到。

       此外，在EGFR突變型患者中，不存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移或CNS轉(zhuǎn)移經(jīng)治亞組患者（n=13）的ORR為69.2%，確認的ORR為61.5%，中位DOR為12.3個月，中位PFS為15.0個月。

       在EGFR野生型患者中，二線治療亞組患者的ORR為50.0%，確認的ORR為38.5%，中位DOR尚未達到，中位PFS為6.7個月。

       這些數(shù)據(jù)顯示，BL-B01D1在經(jīng)標準治療后疾病進展的非小細胞肺癌、乳腺癌患者中，表現(xiàn)出具有開發(fā)前景的抗腫瘤活性。只不過，距離成為重磅單品，可能還需要些時日觀察。

       或許，百利天恒在資本市場和國內(nèi)藥企同行眼中，是家很特別的企業(yè)，主要原因在于相對于其歷史底色，其研發(fā)策略過于“激進”。

       但經(jīng)此一役，百利天恒證明了自己。

       實力 & 時運

       百利天恒的前瞻性非常超前，2012年和2014年，百利天恒分別整合研發(fā)團隊和資源，入駐成都天府生命科技園區(qū)、在美國西雅圖成立Systimmune Inc.，聚焦抗腫瘤創(chuàng)新抗體藥物，由此形成了中美兩地雙研發(fā)中心的布局。

       2015年，百利天恒就已申請了第一個雙特異性抗體專利、第一個ADC專利，并立項多特異性抗體研發(fā)。

       在那個混沌尚未厘清的時期，從一家營收還不錯的中型藥企，一猛子扎進前途不明朗的創(chuàng)新藥賽道，確實十分激進。然而，這還不是百利天恒最“激進”的地方。

       從研發(fā)管線里可以看出，一堆的四抗才是百利天恒看起來“另類”的所在。

       目前，百利天恒研發(fā)管線中有3個四抗，分別為CD3×4-1BB×PD-L1×CD19四抗GNC-038、CD3×4-1BB×PD-L1×EGFRvIII四抗GNC-039、CD3×4-1BB×PD-L1×ROR1四抗GNC-035，目前均已進入臨床I期階段。

       從結(jié)構(gòu)上看，這三個四抗分別都有三種相同的腫瘤“靶向免疫治療”相關(guān)結(jié)構(gòu)域（CD3結(jié)構(gòu)域、4-1BB結(jié)構(gòu)域、PD-L1結(jié)構(gòu)域），外加一種不同的結(jié)合腫瘤抗原結(jié)構(gòu)域，可通過與4個不同靶點的作用發(fā)揮抗腫瘤療效。

       其中，GNC-038的腫瘤抗原為CD19結(jié)構(gòu)域，未來擬用于血液系統(tǒng)腫瘤的治療；GNC-039的腫瘤抗原為EGFRvIII結(jié)構(gòu)域，未來擬用于高級別腦膠質(zhì)瘤的治療；GNC-035的腫瘤抗原為ROR1結(jié)構(gòu)域，未來擬用于復發(fā)/難治性腫瘤的治療。

       全球范圍內(nèi)，進入臨床研究的四特異性抗體僅有百利天恒的這三款“先驅(qū)”。也因此，遭遇誤解與“嘲笑”，也算情有可原，畢竟過于優(yōu)秀容易遭人嫉妒。

       百利天恒研發(fā)管線

       回到此番與BMS的BD交易，如此巨額的單品交易，甚至比當年阿斯利康以69億美元的總價拿下第一三共的明星ADC藥物DS-8201還要多。難道BL-B01D1比DS-8201更優(yōu)秀？

       當然，這樣的比較是沒有意義的，2019年的ADC局勢怎么能與2023年簡單地比較呢。我們應(yīng)該把這筆交易放在當下的情境中，才能顯示出差異。

       首先了解一下目前ADC賽道的發(fā)展背景。

       近年來，在ADC賽道上的BD交易可以用“瘋狂”形容。2022年交易數(shù)量相比2021增加50%；交易金額方面，2022年全球ADC交易金額創(chuàng)下歷史新高251.97億美元。而從目前來看，2023年這一金額將再創(chuàng)歷史新高。

       今年以來，發(fā)生百億美元以上的交易事件就有3起，分別是輝瑞以430億美元收購ADC領(lǐng)域龍頭企業(yè)Seagen、默沙東以220億美元的交易總額拿下第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC藥物權(quán)益以及近期的艾伯維以101億美元收購ADC先驅(qū)ImmunoGen。

       可以看到，各大MNC在全球掃貨行為已經(jīng)“失控”，一筆又一筆超溢價交易正在進行，ADC賽道的泡沫儼然越吹越大。

       不過，在這樣的火爆交易之下，國產(chǎn)ADC產(chǎn)品卻是最大受益者。

       Seagen公司26億美元拿下榮昌生物的維迪西妥單抗是2021年國內(nèi)最大的BD交易案；2022年的交易榜首依舊來自ADC賽道，默沙東拿下科倫博泰的多個在研ADC項目，交易總額達118億美元。

       今年以來，國內(nèi)已有8起ADC賽道的BD交易，交易總額都頗為可觀?？梢院敛豢鋸埖卣f，國產(chǎn)ADC已經(jīng)成為全球交易的主要資產(chǎn)。

       近年國產(chǎn)ADC項目BD交易情況

       深究起來，國產(chǎn)ADC屢獲青睞可能還是跟ADC這個種類的特殊性有關(guān)。

       ADC因其要素較多，其藥物開發(fā)更多是一種偏技術(shù)的研發(fā)，而不是靶點或機制的創(chuàng)新。組合的多樣性，給國內(nèi)藥企留出了創(chuàng)新的空間。當前，大部分國產(chǎn)ADC藥物，都是通過對第一三共、Seagen、ImmunoGen的技術(shù)平臺進行改造而來，技術(shù)上實現(xiàn)了與國際同步同軌。

       當然，還有更重要的一點，組合創(chuàng)新更講求效率和化藥能力，過去幾年，國內(nèi)創(chuàng)新藥的土壤、產(chǎn)業(yè)鏈都得到了極大的完善。再加之，與國際市場上ADC火爆產(chǎn)生了共振，國產(chǎn)ADC的屢獲青睞也在情理之中。

       結(jié)語

       年初藥渡Daily撰文《百利天恒登場，“激進”的研發(fā)策略國內(nèi)絕無僅有》曾提及，過去的2022年，中國首 款國產(chǎn)雙抗獲批，國產(chǎn)ADC創(chuàng)下破紀錄的巨額交易，雖然市場上國內(nèi)市場上主流仍在Fast-follow,但還是有百利天恒這樣的勇士，撐起中國生物科技未來的想象力，或許收獲可能為時尚早，但等待終將值得期待。時隔一年，百利天恒已經(jīng)憑借前瞻性的眼光和布局，已經(jīng)守得花開，終見果實。