從雷珠單抗、阿柏西普到法瑞西單抗，抗VEGF眼科藥物的迭代之路

       隨著全球老齡化加劇，眼科疾病的患者和市場正在逐年增加，年齡相關黃斑變性（AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）和視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）這三種視網(wǎng)膜疾病，共同影響了全球約7000萬人，是視力喪失的主要原因之一。

       血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF）的高表達與這些新生血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，抗VEGF眼科藥物也成為治療它們的標準療法。

       目前，全球共有5款抗VEGF眼科藥物獲批上市，雷珠單抗是首 款獲批上市的VEGF單抗，曾在2014年創(chuàng)造了超過40億美元的銷售峰值，不過隨著第二代VEGF單抗阿柏西普的沖擊，雷珠單抗的市場逐漸被阿柏西普蠶食，阿柏西普憑借優(yōu)異的療效和平民的價格迅速占領市場，去年銷售額達到96.47億美元，但是它也面臨專利到期的問題，全球有多款阿柏西普生物類似藥在研，其中齊魯制藥的阿柏西普生物類似藥正在申報上市。

       雷珠單抗和阿柏西普都是VEGF單抗，羅氏開發(fā)了下一代VEGF眼科藥物，即VEGF/ANGPT2雙抗法瑞西單抗。法瑞西單抗于去年1月份首次被FDA批準上市，用于治療濕性年齡相關黃斑變性（wAMD）和DME，今年10月27日，法瑞西單抗被FDA批準了第三個適應癥視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）。

       法瑞西單抗自上市以來銷售額一直急劇上升，今年前9個月總銷售額高達17.88億美元（16.13億瑞士法郎），預計今年銷售額將突破20億美元。

       抗VEGF藥物及其市場規(guī)模

       血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF）是細胞內(nèi)刺激血管生成的信號蛋白，具備促進血管新生和再生的功能。VEGF蛋白家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子（PlGF），VEGF-A常被稱為VEGF。VEGF受體（VEGFR）包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3（圖1）[1]。

       圖1. VEGF/VEGFR信號傳導和獲批的靶向藥物，來源：參考文獻1

       VEGF的高表達與年齡相關黃斑變性（AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）及息肉狀脈絡膜血管病變（PCV）等新生血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，以VEGF作為靶點的藥物治療，能從發(fā)病機制上抑制視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展。

       AMD分為干性和濕性（wAMD）兩種，wAMD是導致老年患者視力下降的重要因素。目前，已成為繼青光眼、白內(nèi)障之后全球第三大致盲因素。

       糖尿病黃斑水腫（DME）是一種視網(wǎng)膜黃斑中心凹液體積聚的疾病，是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年，美國糖尿病黃斑水腫患病人數(shù)達到136.89萬例，預計2025年將進一步增至160.11萬例，2020-2025年的復合年增長率為3.2%。

       基于wAMD和DME等巨大的市場需求和潛力，據(jù)中金企信統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球抗VEGF眼科藥物市場規(guī)模預計將從2020年的117.29億美元增加到2025年的150.48億美元，年復合增長率為5.11%。

       全球有5款抗VEGF眼科藥物獲批上市，包括雷珠單抗（Lucentis）、阿柏西普（Eylea）、布羅魯珠單抗（Beovu）、康柏西普（Langmu）和法瑞西單抗（Vabysmo），主要用來治療wAMD、DME和RVO等。其中雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普在中國獲批準上市，并已被納入國家醫(yī)保藥品目錄（表1）。

       表1. 全球已上市的5款抗VEGF眼用生物藥

       首 款獲批上市的

       抗VEGF眼科藥物：雷珠單抗

       雷珠單抗是由羅氏旗下基因泰克和諾華聯(lián)合開發(fā)的，主要機制是結合并阻斷VEGF受體，減少血管內(nèi)皮細胞增殖、血管滲漏和新血管生成，并促進已有的新生血管消退。

       圖2. 雷珠單抗作用機制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       雷珠單抗于2006年獲FDA批準上市，是全球首 個獲批用于眼科的抗VEGF藥物。雷珠單抗的獲批，使抗VEGF療法在很大程度上取代了以前的治療策略。

       雷珠單抗于2011年在國內(nèi)批準上市，并于2017年首 個適應癥wAMD被納入醫(yī)保，2019年，DME、RVO、近視性脈絡膜新生血管（mCNV）等適應癥均納入國家醫(yī)保乙類目錄。

       自上市以來，雷珠單抗全球銷售額基本維持在30億美元。2014年全球銷售額達到頂峰，超40億美元，隨后受到阿柏西普的影響銷售額開始下滑。在國內(nèi)，雷珠單抗憑借其先發(fā)優(yōu)勢銷量一路攀升，2019年雷珠單抗國內(nèi)實現(xiàn)銷售額11.6億元人民幣。

       據(jù)媒體報道，2015年，阿柏西普全球銷售額首度超越雷珠單抗，隨后二者差距逐漸拉開。2020年，阿柏西普在全球的銷售額接近80億美元，而2020年雷珠單抗的全球銷售額僅為33.77億美元。

       "百億美元重磅炸 彈"阿柏西普

       專利到期恐成隱憂

       作為第一代的抗VEGF眼科藥物，雷珠單抗使用抗雜交瘤細胞技術生產(chǎn)的抗體部分氨基酸組成和序列是鼠源性的，而非全人源化蛋白，因此引發(fā)免疫反應的幾率更大。

       圖3. 阿柏西普作用機制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       阿柏西普最初是由再生元通過Trap技術平臺開發(fā)的一種新型玻璃體內(nèi)注射用VEGF抑制劑，是一種重組融合蛋白，由人體VEFG受體1和2的胞外區(qū)與人體免疫球蛋白G1的可結晶片段融合而成，后再生元與拜耳達成協(xié)議共同開發(fā)阿柏西普。

       除此之外，相對于雷珠單抗，阿柏西普除了能和VEGF-A、VEGF-B結合外，還能夠與PlGF結合，結合活性更高。

       阿柏西普的成功對再生元的意義重大，它也是再生元自創(chuàng)建以來，推出的第一款重磅藥物，拯救了當時瀕臨破產(chǎn)的再生元。

       阿柏西普自2011年11月獲FDA批準上市以來，憑借合理的定價和優(yōu)秀的效果，僅用一年的時間就占據(jù)了美國黃斑變性治療領域22%的市場份額，上市第一年的銷售額為8.4億美元，只花不到2年時間就趕超諾適得（雷珠單抗）的銷售業(yè)績，成為再生元最賺錢的產(chǎn)品。

       國際上雷珠單抗的市場正被阿柏西普一步步吞食，目前阿柏西普是全球銷售額最高的抗VEGF眼科藥物，2021年全球銷售額93.85億美元，2022年全球銷售額達到96.47億美元，同比增長4%，今年上半年銷售額達到46.67億美元，全年有望突破百億美元大關。

       但阿柏西普接下來會面臨專利到期問題，在美國，阿柏西普的首 個組合物專利——兩種或兩種以上成分組合形成的一個獨特復合物的專利原本于2020年到期，之后獲得美國專利商標局的延期，將于2023年6月16日到期，而且阿柏西普在美國擁有三項制劑專利將于2026年3月至2027年6月到期。

       在歐洲，阿柏西普的一項組合物專利已被推遲至2025年5月23日，另一項制劑專利也將于2027年6月到期。在中國，阿柏西普的關鍵活性成分專利已于2020年到期。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，全球至少有9個阿柏西普類似藥處于臨床III期階段，1個處于注冊申請階段，如去年4月26日齊魯制藥提交了阿柏西普生物類似藥的上市申請。

       為了延緩專利到期帶來的收入下跌，再生元/拜耳開發(fā)了阿柏西普高劑量制劑（8mg），阿柏西普8mg制劑于今年8月份被FDA批準用于治療wAMD、DME和糖尿病視網(wǎng)膜病變患者。

       此次批準是基于阿柏西普8mg治療wAMD的III期PULSAR研究和治療DME的II/III期PHOTON研究的積極數(shù)據(jù)，顯示阿柏西普8mg制劑可將治療間隔從每2個月一次延長到每4個月一次[2]。

       首 款VEGFA/ ANGPT2

       雙抗眼科藥物：法瑞西單抗

       盡管VEGF單抗療法取得了巨大的成果，但是，由于藥物不良事件、給藥頻率等因素，wAMD和DME患者的臨床需求尚未被完全滿足，患者亟需療效更優(yōu)、風險更小、更加便捷的抗VEGF藥物。

       近些年，雙靶點藥物已逐漸成為抗VEGF藥物治療眼科疾病的重要研發(fā)方向之一，其中羅氏研發(fā)的法瑞西單抗（Vabysmo）顯示出巨大的市場潛力。

       圖4. 法瑞西單抗作用機制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       法瑞西單抗是由羅氏開發(fā)的全球首 款靶向VEGFA/ANGPT2雙抗眼科藥物，于2022 年1月首次獲FDA批準上市。后續(xù)又陸續(xù)在歐洲和日本獲批上市。2022年8月，羅氏也在中國提交了該產(chǎn)品用于治療DME和wAMD的上市申請。

       10月27日，羅氏宣布FDA已批準法瑞西單抗用于治療RVO后的黃斑水腫，RVO是法瑞西單抗繼wAMD和DME之后第三種獲批的適應癥。

       此次批準是基于全球III期BALATON和COMINO研究的積極結果，該研究表明，每月使用法瑞西單抗治療可使周圍和中樞RVO患者的視力得到早期和持續(xù)的改善，與阿柏西普相比，達到24周時非劣下視力增益的主要終點。

       數(shù)據(jù)顯示法瑞西單抗實現(xiàn)了視網(wǎng)膜液的快速和穩(wěn)健干燥，進一步支持了這一點。在BALATON和COMINO中，法瑞西單抗總體耐受性良好，安全性與先前的試驗一致。最常見的不良反應是結膜出血（3%），各研究組的安全性結果一致[3]。

       法瑞西單抗自上市以來，銷售額一直表現(xiàn)不錯，2022年它的全球銷售額達到6.55億美元（5.91億瑞士法郎），2023年前三個季度總銷售額高達17.88億美元（16.13億瑞士法郎），預計Vabysmo今年銷售額將突破20億美元（圖5）[4]。

       圖5. Vabysmo近兩年各個季度銷售額，來源：參考文獻4

       小結

       隨著人們用眼負擔加重和老齡化趨勢的發(fā)展，眼科疾病的患病人數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢，眼部健康問題在現(xiàn)代社會尤為突出，是社會日益關注的焦點問題。

       VEGF的高表達與這些新生血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，抗VEGF眼科藥物也成為常用的藥物，市場規(guī)模預計到2025增加至150億美元。

       抗VEGF眼科藥物也經(jīng)歷了幾代的發(fā)展，從第一代的雷珠單抗到第二代的阿柏西普再到現(xiàn)在的第三代法瑞西單抗。雷珠單抗和阿柏西普都面臨專利到期的問題，全球已有雷珠單抗生物類似藥獲批上市，齊魯?shù)陌匚髌丈镱愃扑幰苍谏陥笊鲜小?/p>

       法瑞西單抗是首 款獲批的VEGF雙抗藥物，銷售額急劇上升，市場表現(xiàn)良好，國內(nèi)也有很多藥企在開發(fā)VEGF眼科藥物，如榮昌生物的RC28-E和信達生物的IBI302都已進入臨床III期，期待首 款國產(chǎn)VEGF眼科藥物上市。