中國(guó)自免市場(chǎng)大年即將到來(lái)？

       在全球市場(chǎng)，自免領(lǐng)域已誕生不少重磅藥物。有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，自免有望成為中國(guó)第二大疾病市場(chǎng)。

       盡管修美樂（阿達(dá)木單抗）未能在中國(guó)市場(chǎng)復(fù)制“藥王”神話，卻給行業(yè)帶來(lái)了明燈式的指引作用。

       除競(jìng)爭(zhēng)激烈的TNF-α抑制劑外，目前有兩趟新一代自免創(chuàng)新藥“列車”供國(guó)產(chǎn)藥企選擇：一趟是IL類生物制劑，一趟是JAK小分子抑制劑。而這兩趟“列車”，將讓中國(guó)自免市場(chǎng)駛向商業(yè)化大年。

       國(guó)產(chǎn)藥企乘上新一代自免創(chuàng)新藥“列車”

       時(shí)代的列車滾滾向前，阿達(dá)木單抗等TNF-α抑制劑曾是國(guó)產(chǎn)藥企熱門研發(fā)方向。

       但如今，除了原研藥修美樂以外，國(guó)內(nèi)已有7家藥企獲批阿達(dá)木單抗生物類似藥，包括百奧泰、海正藥業(yè)、信達(dá)生物、復(fù)宏漢霖、正大天晴、君實(shí)生物/邁威生物和神州細(xì)胞，而且還有4家藥企在推進(jìn)III期臨床，包括通化東寶、華蘭生物等，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。

       再加上，TNF-α抑制劑在治療上仍有較大提升空間，使得全球藥企搶灘布局療效更佳的新一代自免創(chuàng)新藥，包括白細(xì)胞介素（IL）家族和JAK抑制劑。

       IL類藥物領(lǐng)域，藥企布局的自免靶點(diǎn)主要集中在IL-4、IL-17和IL-23，而且產(chǎn)生了多款重磅藥物。

       例如，賽諾菲和再生元合作研發(fā)的度普利尤單抗，是全球首 個(gè)獲批的IL-4Rα單抗，2022年全球銷售額達(dá)82.93億歐元，且增速迅猛；IL-17單抗市場(chǎng)，由諾華的司庫(kù)奇尤單抗、禮來(lái)的依奇珠單抗形成雙寡頭格局，2022年全球銷售額分別為47.88億美元、24.82億美元。

       IL-23藥物領(lǐng)域，去年有3款重磅藥物銷售額超過26億美元，其中強(qiáng)生的烏司奴單抗、古塞奇尤單抗的銷售額分別為97.23億美元、26.68億美元，艾伯維的“藥王”修美樂繼承者瑞莎珠單抗，銷售額達(dá)到51.65億美元。

       雖然JAK抑制劑屬于小分子靶向藥，但也誕生了多款重磅藥物。

       例如，諾華（Incyte公司權(quán)益授出）研發(fā)的第一代JAK抑制劑蘆可替尼，2022年全球銷量達(dá)到39.7億美元，輝瑞的托法替布也達(dá)到17.96億美元，而艾伯維研發(fā)的第二代JAK抑制劑2022年全球銷量為25.22億美元。

       歸根結(jié)底，新一代自免創(chuàng)新藥之所以銷售迅猛，主要是由于多款藥物在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了比TNF-α抑制劑更優(yōu)的療效。

       根據(jù)一份國(guó)泰君安證券的研報(bào)披露：通過梳理多款生物制劑的頭對(duì)頭試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，司庫(kù)奇尤單抗（IL-17）在FIXTURE試驗(yàn)（vs TNF-α依那西普）、CLARITY試驗(yàn)（vsIL-12/23 烏司奴單抗）等試驗(yàn)中展現(xiàn)出更優(yōu)的療效數(shù)據(jù)。

       不僅如此，IL-23也展現(xiàn)出不凡的療效數(shù)據(jù)，古塞奇尤單抗（IL-23）和司庫(kù)奇尤單抗（IL-17）的頭對(duì)頭ECLIPSE試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)IL-17的效果更佳，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后發(fā)現(xiàn)IL-23效果優(yōu)于IL-17。

       另外，針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥，JAK抑制劑可有效治療生物藥（TNF-α）耐藥或不響應(yīng)的患者，而且潛在治療時(shí)間更長(zhǎng)，采用的口服劑型對(duì)患者依從性更好。

       基于此，眾多國(guó)產(chǎn)藥企選擇乘上新一代自免創(chuàng)新藥的“列車”，迎合自免將逐漸成為中國(guó)第二大疾病市場(chǎng)的趨勢(shì)。

       新一代自免生物藥：布局者眾，競(jìng)爭(zhēng)激烈

       現(xiàn)階段，國(guó)產(chǎn)藥企主要布局靶向IL-4、IL-17和IL-23的新一代自免生物藥。

       以IL-4Rα單抗為例。IL-4R單抗可以選擇性地結(jié)合IL-4Rα，從而阻斷IL-4和IL-13信號(hào)通路的傳導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)治療哮喘和特應(yīng)性皮炎等疾病。

       目前，國(guó)內(nèi)已進(jìn)入臨床階段的IL-4Rα單抗，包括康諾亞CM310、恒瑞醫(yī)藥SHR-1819、康乃德生物/先聲藥業(yè)CBP-201、智翔金泰GR1802和康方生物AK120等。

       其中，康諾亞進(jìn)度最快，已于2023年12月7日向NMPA提交了CM310治療成人特應(yīng)性皮炎的上市申請(qǐng)，成為國(guó)產(chǎn)首 個(gè)申報(bào)上市的IL-4Rα單抗，而且還有慢性鼻竇炎伴鼻息肉、哮喘和過敏性皮炎等多個(gè)適應(yīng)癥處于III期臨床。

       IL-17單抗方面，國(guó)內(nèi)布局者包括智翔金泰、百奧泰、恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實(shí)生物和麗珠集團(tuán)等。

       其中，進(jìn)度最快的是智翔金泰GR1501，已于2023年向NMPA遞交了治療斑塊狀銀屑病的上市申請(qǐng)，有望在2024年初獲批上市；恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗（SHR-1314）緊隨其后，于2023年4月遞交了上市申請(qǐng)。

       另外，百奧泰的BAT2306（司庫(kù)奇尤單抗生物類似藥）、三生國(guó)健的SSGJ-608、康方生物AK111和君實(shí)生物的JS005均已處于III期臨床。

       值得一提的是，麗珠集團(tuán)研發(fā)的LZM012是首 個(gè)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新IL-17A/F雙靶點(diǎn)藥物，且正在開展與司庫(kù)奇尤頭對(duì)頭比對(duì)銀屑病療效的III期臨床試驗(yàn)。

       而在這一賽道，優(yōu)時(shí)比研發(fā)的Bimekizumab（Bimzelx，比吉利珠單抗）是全球首 個(gè)獲批的IL-17A/F雙靶點(diǎn)藥物，III期臨床試驗(yàn)（BE RADIANT）結(jié)果顯示其治療中重度斑塊狀銀屑病的療效優(yōu)于諾華的司庫(kù)奇尤單抗（IL-17）。

       IL-23類藥物方面，分為兩撥藥企，一類是研發(fā)烏司奴單抗生物類似藥，包括遠(yuǎn)大醫(yī)藥/華東醫(yī)藥已申報(bào)上市，百奧泰和石藥集團(tuán)已開展III臨床；另一類藥企則研發(fā)創(chuàng)新藥，包括康方生物、信達(dá)生物和石藥集團(tuán)。

       其中，康方生提交依若奇單抗的上市申請(qǐng)已于2023年8月獲NMPA受理；信達(dá)生物的IBI112已處于III期臨床；石藥集團(tuán)的NBL-012已處于I期臨床。

       JAK抑制劑賽道競(jìng)爭(zhēng)緩和

       恒瑞醫(yī)藥、澤璟制藥、迪哲醫(yī)藥

       如前文所述，JAK抑制劑已迭代至第二代，而且多款重磅藥物的銷售額表明，療效和安全性已得到市場(chǎng)驗(yàn)證。

       從作用機(jī)制看，JAK抑制劑是通過抑制JAK通路，降低細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)及細(xì)胞的激活，從而降低多種慢性炎癥反應(yīng)。

       艾伯維的烏帕替尼和輝瑞的阿布昔替尼，是第二代JAK抑制劑的代表性藥物，均已在國(guó)內(nèi)獲批上市。通過橫向?qū)Ρ纫压嫉呐R床數(shù)據(jù)，這兩款藥物治療特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥第16周的EASI75療效均優(yōu)于賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)的IL-4R藥物度普利尤單抗。

       根據(jù)IIIb期頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)（Heads Up）結(jié)果顯示，烏帕替尼的臨床療效（第16周EASI-75）為71%，而度普利尤單抗為61%。

       基于優(yōu)異的療效，烏帕替尼近年來(lái)銷售額呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，從2019年的0.47億美元飆升至2022年的25.22億美元，艾伯維還預(yù)計(jì)2025年將超過75億美元。

       目前，恒瑞醫(yī)藥、澤璟制藥和迪哲醫(yī)藥均已入局JAK抑制劑賽道。

       尤其是“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥，一口氣向國(guó)家藥監(jiān)局提交了艾瑪昔替尼3項(xiàng)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，包括特應(yīng)性皮炎（成人和12歲及以上青少年）、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

       根據(jù)中信建投證券的一份研報(bào)顯示，艾瑪昔替尼在治療特應(yīng)性皮炎的III期臨床試驗(yàn)中，第16周EASI75應(yīng)答率為66.1%（8mg），給藥劑量為每日一次。

       澤璟制藥研發(fā)了一種廣譜JAK抑制劑類小分子1類新藥——杰克替尼，也向NMPA提交了上市申請(qǐng)，用于治療中高危骨髓纖維化，而且還布局了多個(gè)適應(yīng)癥，包括中重度特應(yīng)性皮炎、中重度斑塊狀銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、重癥斑禿、特發(fā)性肺纖維化等，均已處于臨床后期階段。

       值得一提的是，迪哲醫(yī)藥研發(fā)的戈利昔替尼則選擇了差異化的適應(yīng)癥，目前開發(fā)進(jìn)度最快的適應(yīng)癥是血液腫瘤領(lǐng)域，此前已提交治療r/r PTCL的上市申請(qǐng)。

       中國(guó)自免市場(chǎng)大年即將到來(lái)？

       總結(jié)當(dāng)前國(guó)產(chǎn)藥企布局的新一代自免創(chuàng)新藥，首先映入眼簾的是已提交上市申請(qǐng)，或已處于臨床III期階段。這意味著，未來(lái)幾年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)將迎來(lái)自免新藥商業(yè)化大年。

       除了JAK抑制劑以外，各個(gè)細(xì)分領(lǐng)域的IL類藥物競(jìng)爭(zhēng)均較為激烈，同時(shí)夾雜著生物類似藥的身影。

       當(dāng)然，這對(duì)于自免行業(yè)的發(fā)展自然是前景光明。但若從市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)角度看，入局者得加快腳步，搶占市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)。