創(chuàng)新藥帶來(lái)的質(zhì)疑，用創(chuàng)新藥的辦法解決

       2015年以來(lái)的創(chuàng)新大潮，改變了整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)原有的生態(tài)。

       但就像技術(shù)顛覆的其他行業(yè)一樣，在創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展早期，與創(chuàng)新能力的提升相伴的是各種質(zhì)疑。研發(fā)、商業(yè)化、內(nèi)卷……多個(gè)因素帶來(lái)的不確定性，讓整個(gè)市場(chǎng)悲觀情緒占據(jù)主導(dǎo)地位。

       然而，今年以來(lái)，一些企業(yè)的表現(xiàn)逐漸改變了人們的固有認(rèn)知。

       百濟(jì)神州業(yè)績(jī)的爆發(fā)，讓市場(chǎng)開(kāi)始相信，不管是內(nèi)卷的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，還是充滿挑戰(zhàn)的海外藍(lán)海，都是國(guó)內(nèi)藥企可以掘金的領(lǐng)域。傳奇生物的表現(xiàn)，更是佐證了這一點(diǎn)。

       很顯然，市場(chǎng)對(duì)于創(chuàng)新藥企的商業(yè)認(rèn)知的“偏差”，最終會(huì)因?yàn)槠髽I(yè)的行動(dòng)和數(shù)字而逐步消失。

       與創(chuàng)新藥有關(guān)的質(zhì)疑，還是要用創(chuàng)新藥的辦法去解決。如今，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)藥企，在這條路上加速前行。最新公布半年報(bào)的亞盛醫(yī)藥，又是這樣一個(gè)例子。

       / 01 /

       商業(yè)化銷(xiāo)售放量顯著背后

       與市場(chǎng)情緒形成截然不同反差的是，部分藥企在持續(xù)跑出加速度。

       亞盛醫(yī)藥也屬于這一行列。上半年，公司收入為1.43億元，較去年同期增長(zhǎng)49%。這主要得益于公司首 個(gè)上市品種耐立克進(jìn)入醫(yī)保后放量顯著。報(bào)告期內(nèi)，耐立克銷(xiāo)售額為1.08億元，同比增幅為37%。

       拆分來(lái)看，新版國(guó)家醫(yī)保目錄3月1日才正式實(shí)施，公司第二季度銷(xiāo)售額同比增長(zhǎng)153%，盒數(shù)同比增長(zhǎng)560%。醫(yī)保放量效應(yīng)明顯。某種程度上，這就像一場(chǎng)馬拉松賽跑中，原本沒(méi)被注意到的選手突然加速，迅速成為焦點(diǎn)。

       當(dāng)然，耐立克的表現(xiàn)并沒(méi)有脫離商業(yè)本質(zhì)定律。一款創(chuàng)新藥的商業(yè)表現(xiàn)，會(huì)受到商業(yè)團(tuán)隊(duì)、政策各方面的影響，最核心的因素則在于，藥物本身是否以患者需求為研發(fā)導(dǎo)向。這也是耐立克取勝的底層邏輯。

       作為國(guó)內(nèi)首 個(gè)且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑，耐立克是目前唯一針對(duì)攜T315I突變慢性髓細(xì)胞白血病（CML）患者的靶向藥。

       T315I突變?cè)谀退嶤ML中的發(fā)生率達(dá)25%，臨床端卻面臨無(wú)藥可醫(yī)的生存困境。耐立克的出現(xiàn)，滿足了該人群迫切的治療需求；唯一性，決定了其具有爆發(fā)力。

       與此同時(shí)，耐立克良好的臨床數(shù)據(jù)，為患者帶來(lái)更好臨床獲益的同時(shí)，放大了自身商業(yè)價(jià)值。

       根據(jù)公司此前公布的臨床數(shù)據(jù)，對(duì)于T315I突變的CML慢性期或加速期成年患者，耐立克均具有良好的療效及耐受性，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，緩解率和緩解深度會(huì)進(jìn)一步增加。

       例如，根據(jù)公司開(kāi)展的HQP1351CC201研究，在慢性期患者群體中，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)到85.7%，總體生存率更是高達(dá)100%。

       出色的治療效果，最終會(huì)通過(guò)多個(gè)維度反饋到商業(yè)化數(shù)字。

       首先，是患者用藥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。因?yàn)閺?qiáng)效持久的效果，會(huì)使得CML趨近于高血壓一樣的慢性病管理管理。單個(gè)患者更長(zhǎng)的生存期，自然意味著更長(zhǎng)的用藥周期。

       其次，患者數(shù)量累積效應(yīng)顯著：較高的生存率，會(huì)延長(zhǎng)現(xiàn)有患者的生存周期；隨著新增患者的出現(xiàn)，存量患者規(guī)模持續(xù)增加。

       兩大因素共同造就了，耐立克市場(chǎng)可持續(xù)發(fā)展的規(guī)律。而醫(yī)保的支持，則是加速了耐立克價(jià)值釋放進(jìn)程。正如上文所說(shuō)，耐立克進(jìn)入醫(yī)保后，在二季度實(shí)現(xiàn)了顯著的放量趨勢(shì)。

       基于臨床未滿足需求出發(fā)，用更好的臨床數(shù)據(jù)換回患者和監(jiān)管的支持，耐立克無(wú)疑是用“創(chuàng)新藥的辦法解決市場(chǎng)質(zhì)疑”的典型例子。

       / 02 /

       剛剛開(kāi)始釋放的增長(zhǎng)動(dòng)力

       耐立克的表現(xiàn)是對(duì)質(zhì)疑者們一次極 佳的回應(yīng)，然而首 發(fā)產(chǎn)品證明自己的產(chǎn)品力、商業(yè)力，還只是第一步。

       相較于過(guò)去如何成為黑馬，在追求更高確定性的今天，市場(chǎng)更在意的是，增長(zhǎng)勢(shì)頭能持續(xù)多久？因?yàn)檫@決定了想象空間，也決定著藥企能否真正打破市場(chǎng)的質(zhì)疑與擔(dān)憂。

       理論上，耐立克是兼具爆發(fā)力與超群耐力的長(zhǎng)跑選手。因?yàn)殚L(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，耐立克的潛力釋放，分為三部曲。

       第一，在CML領(lǐng)域覆蓋更為廣泛的群體。耐立克作為攜T315I突變耐藥CML慢性期或加速期成年患者的唯一治療選擇，基于當(dāng)前良好的安全性和療效數(shù)據(jù)，有能力成為更早期患者的治療選擇。也就是說(shuō)，作為該領(lǐng)域的獨(dú)家品種，耐立克將會(huì)繼續(xù)保持加速向前的趨勢(shì)。

       實(shí)際上，在CML市場(chǎng)，耐立克不會(huì)局限于T315I突變患者群體。去年7月，其治療TKI耐藥CML患者的上市申請(qǐng)已獲藥監(jiān)局受理。如今，該適應(yīng)癥已處于獲批將近階段。從患者群體規(guī)模來(lái)看，TKI耐藥CML患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)T315I突變?nèi)巳?，這進(jìn)一步保證了耐立克后續(xù)銷(xiāo)售額能夠繼續(xù)大幅增長(zhǎng)。

       第二，在血液瘤領(lǐng)域的拓圈，覆蓋CML以外的疾病，例如急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。

       上半年，耐立克聯(lián)合化療對(duì)比伊馬替尼聯(lián)合化療，治療新診斷的費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）ALL患者的注冊(cè)Ⅲ期研究，正式獲得CDE許可。

       截至目前，國(guó)內(nèi)并沒(méi)有正式批準(zhǔn)治療一線Ph+ ALL的TKI藥物。這意味著，耐立克有望成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)突圍選手，復(fù)制其在T315I突變CML適應(yīng)癥的成功。

       基于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，這也是大概率事件。在今年的歐洲血液年會(huì)上，兩項(xiàng)耐立克用于成人Ph+ ALL患者的最新臨床數(shù)據(jù)，均呈現(xiàn)了良好的療效和安全性。

       另外，耐立克還有望覆蓋復(fù)發(fā)Ph+ ALL兒童患者群體。根據(jù)亞盛醫(yī)藥今年發(fā)表在國(guó)際期刊的最新研究來(lái)看，同樣呈現(xiàn)出良好的安全性和顯著的特點(diǎn)：

       在5例可評(píng)估病例中，有4例達(dá)到分子微小殘留?。∕RD）陰性的完全緩解，其中2例是單藥治療達(dá)到了分子MRD陰性。

       所謂MRD，即微小殘留病灶，指癌癥患者在治療中或治療后，僥幸逃脫的腫瘤細(xì)胞。MRD陰性，意味著治療效果突出。這凸顯了耐立克在兒童患者群體中的治療潛力。

       第三，完成對(duì)實(shí)體瘤的覆蓋。血液瘤之外，耐立克在實(shí)體瘤領(lǐng)域，諸如腎癌、胃癌等適應(yīng)癥也呈現(xiàn)了突圍可能。

       耐立克針對(duì)胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的臨床開(kāi)發(fā)，就在快速推進(jìn)。目前，耐立克已獲CDE納入突破性治療品種，用于治療既往經(jīng)過(guò)一線治療的琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷型GIST患者。

       耐立克在該領(lǐng)域的潛力，也得到了臨床數(shù)據(jù)的初步驗(yàn)證。今年ASCO年會(huì)上，耐立克展現(xiàn)了其在TKI耐藥的SDH缺陷型GIST患者中顯著的療效及良好的安全性，臨床獲益率（CBR）高達(dá)93.8%。

       要知道，當(dāng)前SDH缺陷型GIST患者同樣處于無(wú)藥可治的階段。耐立克突出的潛在療效，無(wú)疑埋下其在該領(lǐng)域爆發(fā)的伏筆。

       基于源頭創(chuàng)新，為更多適應(yīng)癥患者帶來(lái)治療新選擇，耐立克有能力實(shí)現(xiàn)持續(xù)的高增長(zhǎng)，這也為亞盛醫(yī)藥的躍遷打下了良好基礎(chǔ)。

       / 03 /

       邁向全球血液瘤領(lǐng)導(dǎo)者

       創(chuàng)新藥兼具高風(fēng)險(xiǎn)與高回報(bào)，經(jīng)歷各種風(fēng)險(xiǎn)教育后，市場(chǎng)對(duì)于創(chuàng)新藥企發(fā)展的審視，愈發(fā)嚴(yán)苛。市場(chǎng)或許也會(huì)擔(dān)心，耐立克之外，亞盛醫(yī)藥還有什么？管線后勁如何？

       從管線布局來(lái)看，亞盛醫(yī)藥不僅有耐立克，還包括Bcl-2抑制劑APG-2575等核心管線，大都具備以患者需求為研發(fā)導(dǎo)向的特點(diǎn)，符合FIC、BIC潛質(zhì)。

       這些管線的推進(jìn)，使得亞盛醫(yī)藥距離成為全球血液瘤領(lǐng)導(dǎo)者越來(lái)越近。全球第二個(gè)進(jìn)入國(guó)際III期注冊(cè)臨床階段的APG-2575，就是其中一個(gè)重要推手。

       作為細(xì)胞凋亡領(lǐng)域最重要的一個(gè)靶點(diǎn)，Bcl-2抑制劑可用于血液瘤和實(shí)體瘤的治療，在免疫等領(lǐng)域也呈現(xiàn)潛力。

       全球唯一獲批的產(chǎn)品維奈托克，不僅證實(shí)了Bcl-2靶點(diǎn)的可成藥性，更證明了該靶點(diǎn)價(jià)值：2022年，維奈托克銷(xiāo)售額超過(guò)20億美元。

       基于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，APG-2575已展現(xiàn)了BIC潛力。

       例如在CLL領(lǐng)域，APG-2575聯(lián)合BTK抑制劑阿可替尼在初治人群中達(dá)到了100%的ORR，在復(fù)發(fā)/難治人群中的ORR也能達(dá)到98%。而維奈托克聯(lián)合伊布替尼針對(duì)初治人群的ORR為97%。

       療效旗鼓相當(dāng)?shù)耐瑫r(shí)，APG-2575在安全性方面更具優(yōu)勢(shì)。維奈托克最大的bug是腫瘤溶解綜合征（TLS），且會(huì)與聯(lián)合治療的藥物產(chǎn)生毒性疊加的結(jié)果。其單藥和聯(lián)合療法TLS發(fā)生率分別達(dá)到2%、13%。為了減少TLS帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，維奈托克在達(dá)到目標(biāo)劑量之前，只能采取每周劑量遞增方案。根據(jù)其說(shuō)明書(shū)，遞增周期長(zhǎng)達(dá)5周。

       雖然APG-2575采用每日遞增給藥這一看上去更為“激進(jìn)”的方式，但其TLS發(fā)生率更低，這體現(xiàn)了其安全性更優(yōu)的特點(diǎn)。這一點(diǎn)尤其關(guān)鍵，因?yàn)镃LL主要為老年群體，對(duì)藥物的耐受性要求更高。

       實(shí)際上，APG-2575的能力，不僅在CLL領(lǐng)域得到體現(xiàn)。今年ASCO年會(huì)上，亞盛醫(yī)藥公布的APG-2575單藥或與伊布替尼或利妥昔單抗聯(lián)合治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的臨床Ib/II期研究的初步數(shù)據(jù)顯示：

       APG-2575聯(lián)合伊布替尼在初治的WM患者中的總緩解率（ORR）達(dá)100%，且耐受良好、不良反應(yīng)可控。

       該數(shù)據(jù)不僅驗(yàn)證了APG-2575在新適應(yīng)癥領(lǐng)域的潛力，更證實(shí)了一點(diǎn)：APG-2575在CLL領(lǐng)域的成功不是偶然，而是必然。這進(jìn)一步預(yù)示了其在血液腫瘤領(lǐng)域的治療潛力。

       開(kāi)發(fā)一款創(chuàng)新藥不簡(jiǎn)單，資本是逐利的，藥物的開(kāi)發(fā)則需要定力。在低迷看衰的資本環(huán)境里，在質(zhì)疑不斷的壓力下，創(chuàng)新藥企需要一些勇氣繼續(xù)前行。

       市場(chǎng)一定會(huì)嘉獎(jiǎng)?wù)嬲膭?chuàng)新者。而創(chuàng)新藥企也自有其生命與使命，于亞盛醫(yī)藥而言，耐立克作為首 發(fā)管線，表現(xiàn)已經(jīng)非常優(yōu)秀，只要公司保持創(chuàng)立以來(lái)的慣性，足以穿越任何詆毀和質(zhì)疑，持續(xù)進(jìn)化。

       在創(chuàng)新藥世界，掌聲與質(zhì)疑如影隨形，唯有用創(chuàng)新藥的辦法，基于臨床未滿足需求出發(fā)，用更好的臨床數(shù)據(jù)換回患者和監(jiān)管的支持。最終，一切質(zhì)疑都將煙消云散。