在12月8日《科學(xué)》雜志上，安泰康賽公布了其MYC合成致死藥物項(xiàng)目的重大進(jìn)展。該公司成功開(kāi)發(fā)了一種名為JMBI-001的口服小分子藥物候選物。這款創(chuàng)新藥物針對(duì)的是一個(gè)臨床上未曾使用的新靶點(diǎn)，旨在通過(guò)合成致死機(jī)制，特異性地消除MYC基因高表達(dá)腫瘤。這類腫瘤在人類癌癥中的占比高達(dá)70%，治療難度大，且缺乏有效的靶向療法。JMBI-001不僅能直接殺死癌細(xì)胞，還能激發(fā)抗癌免疫反應(yīng)。該藥物有望成為一種全功能抗癌藥物，為廣大癌癥患者帶來(lái)新的治療希望。
成都安泰康賽生物科技有限公司MYC合成致死療法。圖片由蘋(píng)果Logo設(shè)計(jì)師Rob Janoff為安泰康賽設(shè)計(jì)制作。
1982年，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的諾貝爾獎(jiǎng)得主邁克爾?畢曉普及其團(tuán)隊(duì)成功克隆了MYC癌基因，開(kāi)啟了對(duì)MYC生物學(xué)和其抑制方法的深入研究。此后，圍繞MYC的研究成為熱點(diǎn)領(lǐng)域，產(chǎn)生了大量重要發(fā)現(xiàn)。然而，藥物化學(xué)家們普遍認(rèn)為直接抑制MYC是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)的"不可能任務(wù)"。此外，由于MYC在多種生理功能中扮演關(guān)鍵角色，抑制MYC可能帶來(lái)嚴(yán)重的毒副作用，這增加了開(kāi)發(fā)MYC靶向治療的難度。目前，臨床上尚無(wú)有效的靶向治療方法直接針對(duì)MYC癌蛋白。鑒于MYC驅(qū)動(dòng)的癌癥廣泛性，治療這類癌癥成為迫切的醫(yī)療需求，盡管市場(chǎng)上已有多種癌蛋白靶向療法，但僅約7%的癌癥患者從中受益。
盡管開(kāi)發(fā)針對(duì)MYC的臨床可行藥物之路依然充滿挑戰(zhàn)，合成致死療法提出了一個(gè)極具吸引力的機(jī)會(huì)。這種療法間接攻擊只在癌細(xì)胞中出現(xiàn)的基因改變，精準(zhǔn)地識(shí)別其與正常細(xì)胞的差異，攻擊這一改變給癌細(xì)胞帶來(lái)的特有弱點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的選擇性消除，卻不傷害正常細(xì)胞。安泰康賽的創(chuàng)始人楊頓博士及其導(dǎo)師邁克爾?畢曉普博士在十多年前便開(kāi)啟了MYC合成致死研究。現(xiàn)今，全球研究人員已發(fā)現(xiàn)一系列與MYC構(gòu)成合成致死關(guān)系的合作伙伴，但它們并非專門(mén)針對(duì)MYC，它們廣泛地影響其他蛋白質(zhì)，因而大幅減弱了治療的特異性。
為加速發(fā)現(xiàn)針對(duì)MYC的合成致死藥物，安泰康賽專注于探索新的藥物靶點(diǎn)。該公司指出，為了成功將MYC合成致死藥物轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，單純依靠體外特異性殺死癌細(xì)胞的篩選方法不足以應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)，腫瘤不只是癌細(xì)胞的堆積，它有著極其復(fù)雜的生態(tài)環(huán)境，必須開(kāi)發(fā)能夠更全面模擬人類腫瘤復(fù)雜性的藥物篩選方法和臨床前模型。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，安泰康賽建立了包括天然產(chǎn)物庫(kù)、通用新型支架藥物片段（GUNS-DF）庫(kù)及人工智能生成的小分子藥物電子庫(kù)在內(nèi)的多元化藥物庫(kù)，并開(kāi)發(fā)了兩種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的藥物開(kāi)發(fā)方法。這包括DrugGPT，一種人工智能藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)，以及一種結(jié)合GUNS-DF庫(kù)使用的以生物學(xué)機(jī)制為導(dǎo)向的多參數(shù)表型篩選方法。這些方法讓我們成功開(kāi)發(fā)出了多種不同分子骨架的MYC合成致死先導(dǎo)物。安泰康賽的研發(fā)目標(biāo)是開(kāi)發(fā)針對(duì)MYC的合成致死療法，旨在通過(guò)單一藥物實(shí)現(xiàn)組合治療效果，并探索該藥物與免疫療法的結(jié)合潛力，讓治愈癌癥成為可能。
安泰康賽近期取得重要進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了一系列針對(duì)尚未在臨床上應(yīng)用的抗癌靶點(diǎn)MKLP2的先導(dǎo)化合物。MKLP2是一種參與細(xì)胞分裂和細(xì)胞內(nèi)膜運(yùn)輸?shù)姆肿觿?dòng)力蛋白。研究表明，在過(guò)度表達(dá)MYC的細(xì)胞中，抑制MKLP2能直接殺死癌細(xì)胞，并激活免疫系統(tǒng)，消滅未接觸藥物的癌細(xì)胞。該公司在超過(guò)100種癌細(xì)胞系和20多種小鼠腫瘤模型中完成了針對(duì)MYC合成致死候選藥物JMBI-001的測(cè)試，覆蓋了包括胃癌、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、皮膚癌、淋巴瘤和白血病在內(nèi)的多種癌癥類型。JMBI-001在所有測(cè)試模型中有效抑制了腫瘤的生長(zhǎng)、癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。在與免疫檢查點(diǎn)療法及一線化療的效果對(duì)比中，JMBI-001表現(xiàn)出更好的療效。值得關(guān)注的是，JMBI-001不僅殺死癌細(xì)胞，還因其獨(dú)特的作用機(jī)制建立了持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)，在一些個(gè)體中甚至達(dá)到了治愈效果。在組合療法方面，將JMBI-001與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合使用，在對(duì)免疫療法有抗性的腫瘤模型中表現(xiàn)出優(yōu)于單一療法的效果，一些癌癥中的治愈率超過(guò)25%，因此這類全新的MYC合成致死劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法有著巨大的臨床應(yīng)用前景和希望。此外，臨床前研究也驗(yàn)證了JMBI-001的藥理學(xué)標(biāo)記物、療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物及安全性。安泰康賽已完成符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的原料藥生產(chǎn)，每日一劑的口服劑型的研發(fā)，為進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)做好了準(zhǔn)備。
安泰康賽目前正致力于應(yīng)對(duì)分子靶向治療中常見(jiàn)的耐藥性問(wèn)題，這是影響藥物長(zhǎng)期療效的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。為此，該公司正在開(kāi)展新的研究工作，旨在探索不同分子骨架的MYC合成致死藥物，以克服癌細(xì)胞可能通過(guò)靶點(diǎn)突變產(chǎn)生的耐藥性。公司也在開(kāi)發(fā)下一代MYC合成致死候選藥物，計(jì)劃同時(shí)針對(duì)包括免疫檢查點(diǎn)在內(nèi)的多個(gè)重要抗癌靶點(diǎn)，以此擴(kuò)大MYC合成致死療法在臨床上的應(yīng)用范圍和影響。公司采用先進(jìn)的、自主研發(fā)的人工智能驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)DrugGPT，這一技術(shù)預(yù)計(jì)將顯著提升同時(shí)針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)速度。通過(guò)這些研究，安泰康賽旨在為癌癥治療提供更為有效的解決方案，并應(yīng)對(duì)現(xiàn)有治療中的耐藥性難題。
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