一個(gè)風(fēng)口的興衰轉(zhuǎn)瞬：合成生物的萬(wàn)億征途

       過(guò)去三年，我們又見(jiàn)證了一個(gè)風(fēng)口的興衰轉(zhuǎn)瞬。

       2020年，合成生物學(xué)還是默默無(wú)聞的“小透明”，到2021年整個(gè)行業(yè)迅速爆發(fā)，初創(chuàng)企業(yè)競(jìng)相涌現(xiàn)，一級(jí)、二級(jí)市場(chǎng)躁動(dòng)不已，站在2023年年尾，行業(yè)的投資環(huán)境變得更加理性，融資額驟降。

       被譽(yù)為第三次生物技術(shù)革命的合成生物學(xué)似乎已經(jīng)迎來(lái)了退潮時(shí)刻，尤其是海外元老的Amyris的破產(chǎn)倒閉，如今，已經(jīng)有人開(kāi)始擔(dān)心合成生物的風(fēng)口過(guò)去了，未來(lái)的發(fā)展充滿了不確定性。

       三年前的行業(yè)難點(diǎn)，選品、量產(chǎn)，到了今天依然是行業(yè)共性問(wèn)題，合成生物的萬(wàn)億征途，依舊需要所有入局者一點(diǎn)點(diǎn)去探索。

       故事仍在繼續(xù)。接下來(lái)，需要參與者拿出實(shí)在成績(jī)，夯實(shí)資本對(duì)合成生物技術(shù)的信仰。

       / 01 /

       萬(wàn)億想象

       “合成生物學(xué)”一詞最早出現(xiàn)在上世紀(jì)70年代，直到2000年被斯坦福教授Eric Kool在基因組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)上，引入工程學(xué)概念，重新定義了“合成生物學(xué)”，標(biāo)志著這一學(xué)科的出現(xiàn)。

       簡(jiǎn)單來(lái)講，合成生物學(xué)就是利用細(xì)菌等工程化的生物，來(lái)生產(chǎn)各類(lèi)我們想要的東西，從柴油等燃料、塑料、尼龍之類(lèi)的化工品，到角鯊烯這樣的護(hù)膚品成分，還有手機(jī)的柔性屏材料……其使命是解決人類(lèi)面臨的食品缺乏、能源緊缺、環(huán)境污染、醫(yī)療健康等各方面的問(wèn)題。

       作為生物學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)等多學(xué)科交叉融合的學(xué)科，合成生物學(xué)更像是一個(gè)底層平臺(tái)，本質(zhì)上是對(duì)消費(fèi)、醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、化工等整個(gè)生產(chǎn)制造行業(yè)進(jìn)行科技升級(jí)。

       合成萬(wàn)物，重塑物質(zhì)世界這一遠(yuǎn)大理想，給其帶來(lái)萬(wàn)億想象空間。根據(jù)CB Insights分析數(shù)據(jù)顯示，2019年全球合成生物學(xué)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)53億美元，預(yù)計(jì)到 2024年將達(dá)到189億美元。而根據(jù)麥肯錫測(cè)算預(yù)計(jì)2030-2040年，合成生物學(xué)每年帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)影響將達(dá)到1.8至3.6萬(wàn)億美元。

       然而，從2000年中國(guó)合成生物巨頭凱賽生物成立，到2006年Amyris的青蒿素大獲成功，再到2013年基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9的橫空問(wèn)世，直至2021年，先是4月份Zymergen帶著十余條研發(fā)管線，在大家期待的目光中上市；9月份，合成生物學(xué)平臺(tái)企業(yè)Ginkgo Bioworks創(chuàng)下當(dāng)時(shí)史上最大SPAC并購(gòu)交易，以超200億美金的市值在二級(jí)市場(chǎng)亮相。

       一個(gè)個(gè)令人振奮的消息，從大洋彼岸迅速傳來(lái)，經(jīng)歷了20多年跌宕起伏發(fā)展的合成生物終于被推到了一個(gè)爆發(fā)節(jié)點(diǎn)。

       就在一年前，當(dāng)時(shí)的合成生物在投資界幾乎還是默默無(wú)聞的狀態(tài)，然而，到了2021年，情況發(fā)生了翻天覆地的變化，來(lái)自生物醫(yī)藥、大消費(fèi)等其他領(lǐng)域的投資機(jī)構(gòu)紛紛涌入。

       根據(jù)Synbiobeta數(shù)據(jù)，2021年全球合成生物學(xué)領(lǐng)域融資總額約180億美元，相當(dāng)于過(guò)去12年的總和。

       / 02 /

       爆發(fā)的邏輯

       為什么是這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)火起來(lái)？

       一個(gè)最為核心的原因是2015-2017年，各種新技術(shù)、新工具開(kāi)始被普及，例如DNA合成、測(cè)序、編輯技術(shù)和AI工具的開(kāi)發(fā)，這些技術(shù)加速了菌株改造科研人員的經(jīng)驗(yàn)積累和迭代試錯(cuò)的速度和通量。

       等這些實(shí)驗(yàn)室的成果初步實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，大約需要5年的時(shí)間。而2021年，這一進(jìn)程與賽道里幾家公司的上市申報(bào)疊加，就被資本識(shí)別和發(fā)掘出來(lái)。

       具體來(lái)說(shuō)，20多年間，合成生物學(xué)一直被質(zhì)疑的問(wèn)題便是能否真正以生物合成的方式產(chǎn)出可量產(chǎn)、具備成本優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品。而過(guò)去幾年，已經(jīng)有一批原料產(chǎn)品真正實(shí)現(xiàn)了概念驗(yàn)證，包括長(zhǎng)鏈二元酸、丙氨酸、PHA、HMO（母乳低聚糖）、膠原蛋白、一三丙二醇等。

       以長(zhǎng)鏈二元酸為例，其用途十分廣泛，既可以作為單體用于合成高性能聚酰胺，也是麝香香料、油漆、涂料、潤(rùn)滑油、增塑劑、新醫(yī)藥和農(nóng)藥等的重要原材料。其制取方法主要分化學(xué)法和生物法。與化學(xué)法相比，生物法具有成本低、物質(zhì)轉(zhuǎn)化效率高、污染排放少、生產(chǎn)條件溫和等特點(diǎn)。

       凱賽生物是全球首家、也是目前唯一一家能利用生物法大規(guī)模實(shí)施長(zhǎng)鏈二元酸產(chǎn)業(yè)化技術(shù)的企業(yè)，打破了國(guó)外技術(shù)壟斷。目前其長(zhǎng)鏈二元酸產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)市占率達(dá)95%，在國(guó)際市場(chǎng)的占有率也接近80%。

       當(dāng)時(shí)化學(xué)法的報(bào)價(jià)是每公斤9美元，而凱賽生物的生物法報(bào)價(jià)則是每公斤5美元。成本優(yōu)勢(shì)，加上產(chǎn)能的不斷提升，2016年，英威達(dá)關(guān)閉其在美國(guó)的長(zhǎng)鏈二元酸生產(chǎn)線，凱賽生物最終實(shí)現(xiàn)了對(duì)化學(xué)法長(zhǎng)鏈二元酸的完整替代。

       時(shí)間來(lái)到2021年，從美股到A股，合成生物幾乎經(jīng)歷了一整年的狂歡。

       老牌合成生物學(xué)企業(yè)Amyris在2020年底開(kāi)始股價(jià)逐步上揚(yáng)，到2021年3月份時(shí)已經(jīng)從每股2美元上漲到20美元，市值超70億美金。

       國(guó)內(nèi)方面，隨著華恒生物登陸A股，兩家下游的應(yīng)用型公司——華恒生物和此前已上市的凱賽生物持續(xù)大漲到2021年底。這一年，凱賽生物股價(jià)翻了一倍，華恒生物的股價(jià)更是達(dá)到了上市時(shí)的三倍多。

       這讓一級(jí)市場(chǎng)的風(fēng)投機(jī)構(gòu)看到了合成生物學(xué)IPO退出的路徑和估值倍數(shù)增長(zhǎng)的希望。

       底層技術(shù)的發(fā)展，一些產(chǎn)品真正實(shí)現(xiàn)了概念驗(yàn)證、落地，再加上二級(jí)市場(chǎng)的造富效應(yīng)，以及碳中和理念等因素，共同造就了合成生物2021年的爆發(fā)。

       / 03 /

       從實(shí)驗(yàn)室走向量產(chǎn)

       短短兩年，合成生物賽道的光景大變，山雨欲來(lái)。

       Ginkgo的市值從200億美元的高點(diǎn)已經(jīng)跌落至28億美元；Zymergen作為曾經(jīng)的產(chǎn)品型龍頭企業(yè)，其首 款商業(yè)化產(chǎn)品失敗，公司最終以僅3億美元的價(jià)格被收購(gòu)，要知道其累計(jì)融資金額近10億美元；元老Amyris則在8月份宣告破產(chǎn)。

       這些變故的發(fā)生似乎標(biāo)志著合成生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，龍頭企業(yè)的衰落和挫折給整個(gè)行業(yè)敲響了警鐘。

       國(guó)內(nèi)的熱度也開(kāi)始消退，市場(chǎng)迅速重新審視這一賽道。從2022年下半年至今，風(fēng)向已經(jīng)來(lái)到了另一個(gè)方向：很少考慮尚未實(shí)現(xiàn)收入或不具備產(chǎn)業(yè)化能力的初創(chuàng)公司。

       因?yàn)楹铣缮飳W(xué)掀起的是生物制造業(yè)革命，一旦涉及制造，正如馬斯克說(shuō)的，實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)/原型開(kāi)發(fā)是容易的，規(guī)?；a(chǎn)才是難啃的硬骨頭。

       如今走到產(chǎn)業(yè)化階段的藍(lán)晶微生物，其創(chuàng)始人張浩千在公開(kāi)采訪中曾分享過(guò)這樣一段經(jīng)歷，“團(tuán)隊(duì)當(dāng)時(shí)生產(chǎn)PHA（一種可降解的生物基材料）所用的菌株是嗜鹽微生物，這種微生物在高濃度鹽水中生長(zhǎng)，能夠避免雜菌污染。這個(gè)思路在實(shí)驗(yàn)室中效果很好，但是在實(shí)際生產(chǎn)中并不可行，因?yàn)樗a(chǎn)生的污水是高鹽高有機(jī)質(zhì)污水，它的污水處理成本比普通污水高了兩個(gè)數(shù)量級(jí)，在實(shí)際生產(chǎn)中根本不可行。”

       這反映出，從實(shí)驗(yàn)室中幾克東西的合成到千克和噸級(jí)的大規(guī)模生產(chǎn)，中間有道巨大鴻溝，多個(gè)環(huán)節(jié)都有可能發(fā)生偏離。

       比如，生物反應(yīng)器的開(kāi)發(fā)。在實(shí)驗(yàn)室中，發(fā)酵傳質(zhì)速率等條件可控，但反應(yīng)器放大后，局部的微環(huán)境都會(huì)發(fā)生改變，對(duì)工藝和發(fā)酵結(jié)果影響非常大；

       再比如，細(xì)胞不斷分裂，反應(yīng)器放大后，擴(kuò)增代數(shù)隨之增加，可能對(duì)菌種遺傳穩(wěn)定性可能擾動(dòng)；下游分離、提純，各步驟也有多種技術(shù)路線，如果工藝落后或成本高，也會(huì)影響產(chǎn)品整體的競(jìng)爭(zhēng)力。

       除此之外，原料、培養(yǎng)基的成本和穩(wěn)定供應(yīng)，也必須提前考量。特別是對(duì)于大宗產(chǎn)品，工廠產(chǎn)能規(guī)劃到萬(wàn)噸級(jí)別時(shí)，上游原料價(jià)格波動(dòng)、原料運(yùn)輸成本，乃至消耗的水/電等，都直接影響產(chǎn)品的成本。

       當(dāng)然，合成生物數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的邏輯，正推動(dòng)著傳統(tǒng)發(fā)酵從粗放的曲線變化，走向更深入的代謝流分析；從經(jīng)驗(yàn)直覺(jué)，走向與自動(dòng)化設(shè)備結(jié)合的數(shù)據(jù)分析。

       國(guó)內(nèi)外做合成生物起步較早、已進(jìn)入量產(chǎn)階段的企業(yè)，都建立了自動(dòng)化的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)。典型如凱賽生物利用在線傳感器技術(shù)，采集生物代謝過(guò)程中多個(gè)參數(shù)，進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析，實(shí)施智能化控制過(guò)程，將長(zhǎng)鏈二元酸的發(fā)酵反應(yīng)逐步放大，并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品成本和質(zhì)量的穩(wěn)定。

       整體來(lái)說(shuō)，從實(shí)驗(yàn)室到工廠，必須綜合考慮技術(shù)成本和實(shí)際生產(chǎn)問(wèn)題。

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       選品的邏輯

       回想起2021年行業(yè)滾燙的融資熱度，到如今Amyris破產(chǎn)，不得不感嘆，周期的力量：美聯(lián)儲(chǔ)收緊流動(dòng)性的時(shí)期才是真正考驗(yàn)行業(yè)和公司的時(shí)候。

       當(dāng)然，相比宏觀經(jīng)濟(jì)周期，更重要的是最本質(zhì)的商業(yè)邏輯：業(yè)務(wù)到底如何賺錢(qián)。

       事實(shí)上，Amyris、Zymergen各自投身生物燃料、光學(xué)薄膜，卻又鎩羽而歸的教訓(xùn)，讓國(guó)內(nèi)合成生物圈形成一種共識(shí)：既要關(guān)心技術(shù)，能不能做得出來(lái)；也要考慮市場(chǎng)上，能不能賣(mài)得出去。

       也就是，選品邏輯同樣重要。

       通過(guò)合成生物學(xué)技術(shù)，的確能夠做出很多產(chǎn)品，大家都在布局不同的產(chǎn)品管線和應(yīng)用領(lǐng)域，關(guān)鍵是速度做得快與慢、成本做得高與低，以及市場(chǎng)是否真的需要。

       對(duì)于初創(chuàng)企業(yè)來(lái)說(shuō)，更可行的思路或許是，優(yōu)先選擇高附加值精細(xì)化學(xué)品。

       如果一開(kāi)始就做大宗化學(xué)品，量產(chǎn)對(duì)成本控制、產(chǎn)業(yè)化能力要求很高。比如杜邦做成1,3-丙二醇是花費(fèi)巨額的資金，且經(jīng)歷很長(zhǎng)時(shí)間才實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)的，初創(chuàng)企業(yè)很難承受如此高成本的資金和長(zhǎng)時(shí)間投入。

       大宗商品的后端發(fā)酵生產(chǎn)規(guī)模要達(dá)到千噸或萬(wàn)噸級(jí)，才能拿到一定的市場(chǎng)份額，并攤薄生產(chǎn)成本，比如PHA、丁二醇等生物基材料產(chǎn)品、甜菊糖苷等甜味劑等。這樣的放大量產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)勢(shì)必要謹(jǐn)慎衡量，大規(guī)模建廠也離不開(kāi)重資產(chǎn)投入，需要企業(yè)能夠在資本市場(chǎng)持續(xù)融資。

       相比之下，一些高附加值的精細(xì)化工品、高活性分子，銷(xiāo)售單位以公斤或克為單位，工藝放大過(guò)程中，有更強(qiáng)的漸進(jìn)性。小試中試量級(jí)的產(chǎn)品，已能夠?yàn)槠髽I(yè)帶去現(xiàn)金流。

       當(dāng)然，最 理想的則是將精細(xì)化學(xué)品做成大宗化學(xué)品的成本，這樣就可以既有利潤(rùn)、又有市場(chǎng)。

       選準(zhǔn)關(guān)鍵品類(lèi)，不僅決定合成生物企業(yè)的階段性現(xiàn)金流，甚至決定著企業(yè)的整體走向。

       產(chǎn)品導(dǎo)向之外，平臺(tái)導(dǎo)向也是一種商業(yè)模式。

       這類(lèi)企業(yè)的核心壁壘是對(duì)底盤(pán)細(xì)胞改造的技術(shù)能力，以及基因組數(shù)據(jù)庫(kù)是否強(qiáng)大。以海外Ginkgo Bioworks為代表，通過(guò)“生命鑄造廠”高度自動(dòng)化的工作模式和代碼庫(kù)（生物數(shù)據(jù)資產(chǎn)），為廠商提供基于微生物菌株的解決方案。2022年，Ginkgo總收入達(dá)4.78億美元，但當(dāng)前市值已斬至30億美元以下，遠(yuǎn)低于曾經(jīng)的200億美元。

       這或許是因?yàn)?，平臺(tái)型企業(yè)避免了研發(fā)產(chǎn)品失敗的風(fēng)險(xiǎn)，但也放棄了后面品牌、產(chǎn)品的價(jià)值鏈，行業(yè)發(fā)展早期，純“基礎(chǔ)設(shè)施”的價(jià)值還有限。

       具體到國(guó)內(nèi)，也有恩和生物、衍進(jìn)科技等定位為合成生物平臺(tái)型的企業(yè)，但更多的還是產(chǎn)品類(lèi)公司，產(chǎn)品涉及精細(xì)化工到食品、醫(yī)美、醫(yī)藥等多領(lǐng)域。

       當(dāng)然，產(chǎn)品還是平臺(tái)，孰優(yōu)孰劣？還沒(méi)有定論。

       已經(jīng)有先行者成功穿越合成生物學(xué)從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)轉(zhuǎn)化到工業(yè)量產(chǎn)的“死亡谷”，未來(lái)，如何更好的重塑物質(zhì)世界，將會(huì)迎來(lái)更頻繁的探索和嘗試。