再現(xiàn)超百億美元收購(gòu)，新一代ADC奔涌

       新一代ADC命運(yùn)的齒輪開(kāi)始加速轉(zhuǎn)動(dòng)。

       近日，艾伯維宣布將溢價(jià)95%以101億美元現(xiàn)金收購(gòu)ImmunoGen，獲得全球首 創(chuàng)的FRα ADC藥物Elahere。

       這筆交易的初衷，與艾伯維在ADC這個(gè)“必爭(zhēng)之地”已經(jīng)落后于其他MNC巨頭有關(guān)。

       尤其隨著HER2 ADC同質(zhì)化嚴(yán)重，近年來(lái)MNC巨頭在新一代ADC（除HER2 ADC以外）的資本大動(dòng)作逐漸“顯山露水”。

       布局十幾年無(wú)果，艾伯維拿下全球首 款FRα ADC

       動(dòng)輒百億美元級(jí)收購(gòu)，在海外企業(yè)眼里就是“家常便飯”，特別是ADC賽道。

       在艾伯維之前，這幾年ADC賽道已經(jīng)出現(xiàn)過(guò)多起百億美元級(jí)收購(gòu)案。

       前有吉利德于2020年以210億美元收購(gòu)Immunomedics，獲得了全球首 個(gè)治療三陰性乳腺癌的ADC藥物Trodelvy，后有輝瑞于2023年豪擲430億美元收購(gòu)Seagen。如果再加上此次艾伯維101億美元收購(gòu)案，單單這三筆交易的金額就超過(guò)700億美元。

       值得一提的是，這三起收購(gòu)所涉及的ADC均與熱門(mén)靶點(diǎn)HER2沒(méi)有太大聯(lián)系。

       例如，吉利德拿下的Trodelvy，是全球首 款且目前唯一獲批的靶向Trop2的ADC藥物；而Seagen作為ADC龍頭，基于其技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)并獲批上市的ADC已有Adcetris、Padcev、Tivdak，分別靶向CD30、Nectin-4、TF，靶點(diǎn)無(wú)一重樣。

       此次艾伯維想拿下的Elahere，是全球首 款且目前唯一獲批的靶向FRα的ADC藥物，已于2022年11月獲FDA批準(zhǔn)用于治療鉑耐藥卵巢癌，2023年前三季度銷(xiāo)售額達(dá)2.12億美元。

       以上種種跡象表明，新一代ADC命運(yùn)的齒輪已經(jīng)開(kāi)始加速轉(zhuǎn)動(dòng)。

       艾伯維之所以選擇溢價(jià)收購(gòu)ImmunoGen，存在幾大因素。

       一方面，艾伯維不僅未在ADC這個(gè)主流技術(shù)賽道搶得一席之地，還放棄了許多ADC管線(xiàn)，雖布局ADC十多年卻顆粒無(wú)收。反觀輝瑞、羅氏、阿斯利康等MNC巨頭，不僅率先搶得市場(chǎng)蛋糕甚至賺得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)。

       艾伯維早已垂涎欲滴，加之核心產(chǎn)品“藥王”修美樂(lè)專(zhuān)利懸崖的壓力擺在眼前，必然要從ADC賽道找到新的業(yè)績(jī)突破口。

       另一方面，ImmunoGen展現(xiàn)出的強(qiáng)勁研發(fā)實(shí)力，也是艾伯維溢價(jià)收購(gòu)的決心所在。

       ImmunoGen成立于1981年，是最早一批成立的ADC公司，被稱(chēng)為ADC領(lǐng)域的“黃埔軍校”。2022年銷(xiāo)售額超23億美元的Kadcyla，就是由ImmunoGen和基因泰克（2009年被羅氏斥資468億美元完全收購(gòu)）合作開(kāi)發(fā)；輝瑞收購(gòu)的Seagen和國(guó)內(nèi)一些ADC藥企中就有一些員工曾就職于ImmunoGen，而且安進(jìn)、禮來(lái)等MNC巨頭都曾與ImmunoGen達(dá)成技術(shù)合作。

       尤其是在HER2 ADC同質(zhì)化嚴(yán)重的背景下，全球藥企都在研發(fā)新一代ADC。

       基于此，布局了FRα、CD123、ADAM等差異化靶點(diǎn)的ImmunoGen，自然是艾伯維理想的收購(gòu)標(biāo)的，而拿下全球首 款FRα ADC是其在ADC賽道證明自身實(shí)力的“開(kāi)篇之作”。

       華東醫(yī)藥、百奧泰競(jìng)逐FRα ADC

       ImmunoGen研發(fā)的Elahere（索米妥昔單抗）于2022年11月獲FDA加速批準(zhǔn)上市，是全球首 個(gè)針對(duì) FRα高表達(dá)鉑耐藥卵巢上皮癌的ADC藥物，由葉酸受體α（FRα）結(jié)合抗體、可裂解的連接子和美登木素生物堿DM4組成。

       實(shí)際上早在2020年10月，華東醫(yī)藥就以3億美元引進(jìn)了Elahere在大中華區(qū)的權(quán)益，此前已向國(guó)家藥監(jiān)局提交了上市申請(qǐng)。

       據(jù)公開(kāi)資料顯示，F(xiàn)Rα在多種實(shí)體瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)，如卵巢癌（76-89%）、三陰性乳腺癌（35-68%）、子宮內(nèi)膜癌（20-50%）和肺癌（75-90%）等。

       目前，除了獲批用于治療FRα陽(yáng)性且既往接受過(guò)1-3線(xiàn)全身治療方案的鉑耐藥卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌的成年患者以外，Elahere還在拓展FRα高表達(dá)的鉑敏感卵巢癌患者以及探索聯(lián)合貝伐珠單抗/卡鉑等用藥治療方案。

       盡管卵巢癌的患者人數(shù)不及乳腺癌，卻具有低生存率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)卵巢癌患病人數(shù)從2015年的5萬(wàn)人增至202年的5.6萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2026年將達(dá)到約6萬(wàn)人。

       另外，在女性發(fā)病腫瘤中，卵巢癌的病死率不容忽視，全球70%的卵巢癌患者首次診斷時(shí)處于晚期，即使在接受化療后仍有80%的卵巢癌患者會(huì)復(fù)發(fā)，五年生存率低于40%。

       從治療方案看，鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇類(lèi)藥物是卵巢癌治療的首選藥物，后續(xù)治療包括貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇以及PARP抑制劑，僅在FRα高表達(dá)人群中可使用FRα ADC治療。

       目前，國(guó)內(nèi)已獲批上市的PARP抑制劑，包括阿斯利康的奧拉帕利、GSK的尼拉帕利（再鼎醫(yī)藥擁有大中華區(qū)權(quán)益）、恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利和百濟(jì)神州的帕米帕利。

       2023年5月，ImmunoGen公布了Elahere針對(duì)鉑耐藥卵巢癌患者III期研究MIRASOL結(jié)果：Elahere治療組相比于化療組，中位總生存期（OS）為16.46個(gè)月vs12.75個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.62個(gè)月vs3.98個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為42.3%vs15.9%。

       雖然Elahere只對(duì)高度表達(dá)FRα的患者有效，群體較窄（35%-40%），但基于良好的療效，2023年前三季度也實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額達(dá)到2.12億美元，而且有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)2024年銷(xiāo)售額將達(dá)到5億美元，未來(lái)銷(xiāo)售峰值可達(dá)20億美元。

       此外，一些藥企也布局了FRα ADC藥物，包括Sutro/天力士的Luveltamab Tazevibulin、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184和百奧泰的BAT8006等，但均處于臨床早期階段。

       百奧泰的BAT8006由重組人源化抗FRα抗體與毒性小分子拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，通過(guò)自主研發(fā)的可剪切連接子連接而成。

       根據(jù)BAT8006 I期劑量爬坡研究數(shù)據(jù)顯示，在2.1mg/kg和2.4mg/kg劑量水平下，共納入了15例卵巢癌受試者，在TPS>25%的12例受試者中，ORR達(dá)到58.3%，DCR為91.7%。這些卵巢癌患者大多數(shù)曾接受過(guò)包含了貝伐珠單抗、PARPi等藥物的3線(xiàn)以上抗腫瘤治療。

       新一代ADC奔涌：c-MET ADC、雙抗ADC

       “苦心人天不負(fù)，臥薪嘗膽，三千越甲可吞吳”，布局ADC十多年無(wú)果的艾伯維終于有首 款自研的ADC即將提交上市申請(qǐng)。

       艾伯維于11月29日宣布，基于一項(xiàng)II臨床LUMINOSITY頂線(xiàn)數(shù)據(jù)結(jié)果，計(jì)劃尋求其c-Met

       ADC藥物ABBV-399的加速批準(zhǔn)，作為c-Met過(guò)表達(dá)、EGFR野生型的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的單藥療法。

       根據(jù)LUMINOSITY頂線(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，ABBV-399在c-Met高表達(dá)患者中的ORR為35%、mDOR為9個(gè)月、mOS為14.6個(gè)月，而在中等表達(dá)水平患者中的ORR為23%、mDOR為7.2個(gè)月、mOS為14.2個(gè)月，有望成為小分子靶向藥耐藥后的c-MET高表達(dá)患者的一種新的治療方案。

       ABBV-399為艾伯維自研的c-Met ADC，采用c-Met單抗ABT-700和毒素MMAE通過(guò)可裂解的二肽VC偶聯(lián)，DAR值為3.1，是公司所有ADC管線(xiàn)中進(jìn)展最快，也是目前全球唯一一款進(jìn)入III期臨床階段的c-Met靶向ADC，此前已獲得FDA授予孤兒藥和突破性療法認(rèn)定。

       根據(jù)ASCO 2022發(fā)布數(shù)據(jù)，在ABBV-399聯(lián)合奧希替尼治療既往奧希替尼治療失敗的c-MET過(guò)表達(dá)、EGFRm晚期NSCLC患者的I/Ib期臨床試驗(yàn)中，共納入25例患者，總體ORR為58%，在高度c-Met高表達(dá)人群中ORR為50%，中度c-MET過(guò)表達(dá)人群中ORR為63%；整體安全性可控，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。

       如果后續(xù)研發(fā)順利，艾伯維將在c-MetADC賽道率先撞線(xiàn)，同時(shí)收獲第一款商業(yè)化的自研ADC。

       不過(guò)，除了艾伯維以外，全球還有一些藥企也進(jìn)軍了c-Met ADC賽道，包括Byondis的BYON3521、榮昌生物的RC108和恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1403等均已進(jìn)入臨床階段，其中RC108正在中國(guó)開(kāi)展針對(duì)c-Met陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)，以及聯(lián)合伏美替尼或聯(lián)合伏美替尼和特瑞普利單抗的Ib/II期臨床研究。

       恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1403，由IgG2亞型人源化抗c-MET單抗、不可剪切型的連接子ATPPA和新型毒素SHR153024組成，DAR值為1.7-2.3，目前正在開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

       除此以外，全球藥企都在布局新一代的ADC。例如，今年10月，默沙東與第一三共達(dá)成了最高可達(dá)220億美元的合作，前者支付的首付款就達(dá)到了40億美元，涉及HER3靶向ADC、B7-H3靶向ADC、CDH6靶向ADC等差異化ADC。

       目前，還有一些在研發(fā)新型ADC藥物，包括再生元、阿斯利康、百利天恒、康寧杰瑞和軒竹生物等有雙抗ADC處于臨床階段。

       不難看出，新一代ADC命運(yùn)的齒輪已經(jīng)開(kāi)始加速轉(zhuǎn)動(dòng)。