退貨、歐盟獲批、FDA受理！“PD-1”一直都是“孤勇者”的游戲

       這兩天PD-1又上了醫(yī)藥圈的“熱搜榜”，源為百濟(jì)神州的“百澤安”引爆。

       失之東隅，收之桑榆

       近日，百濟(jì)神州宣布，已與諾華簽訂了終止合作協(xié)議，即諾華退還PD-1藥物替雷利珠單抗在美國(guó)、歐盟成員國(guó)等國(guó)家/地區(qū)的全球化開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。消息一出，業(yè)界嘩然，畢竟曾經(jīng)百濟(jì)神州與諾華的高調(diào)“牽手”在PD-1領(lǐng)域可是轟動(dòng)一時(shí)。

       不過(guò)，在人們還來(lái)不及思考諾華為何要放棄百澤安的時(shí)候，同日發(fā)布的另一則公告卻顯示，百澤安歐盟委員會(huì)獲批，單藥用于治療既往接受過(guò)含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)的成人患者，同時(shí)FDA受理了百澤安的上市許可申請(qǐng)，用于一線治療不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的ESCC患者。

       萬(wàn)眾矚目的PD-1市場(chǎng)，百濟(jì)神州的這波操作著實(shí)賺足了眼球，三則消息疊加，對(duì)于百濟(jì)神州可謂是喜憂參半，業(yè)界也是津津樂(lè)道，似乎一日之間，百澤安就像坐了過(guò)山車，人們擔(dān)憂諾華的離去會(huì)讓百澤安跌進(jìn)谷底，然而，百澤安出海歐洲，又快速將自己拉回高位，一切源于百澤安的實(shí)力一直在線。

       百澤安在海外和國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的研發(fā)進(jìn)度都屬于國(guó)產(chǎn)PD-1的第一梯隊(duì)。截至目前，百澤安的全球臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目已在超過(guò)30個(gè)國(guó)家和地區(qū)開(kāi)展21項(xiàng)注冊(cè)可用臨床試驗(yàn)。百濟(jì)神州已宣布10項(xiàng)3期關(guān)鍵性研究的積極結(jié)果，這些研究涉及多種腫瘤類型和疾病階段，如非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌等。

       在國(guó)內(nèi)，百澤安已有11項(xiàng)適應(yīng)癥獲批，其中9項(xiàng)適應(yīng)癥被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，已在國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥涵蓋非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、鼻咽癌、膀胱轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤等。此外，百澤安的一線肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥有望今年在國(guó)內(nèi)獲批上市，根據(jù)藥監(jiān)局官網(wǎng)，目前已進(jìn)入在審評(píng)審批狀態(tài)。

       銷售方面，自上市以來(lái)，百澤安在國(guó)內(nèi)的銷售表現(xiàn)強(qiáng)勁。2023年上半年，百澤安在中國(guó)的銷售額總計(jì)18.36億元，同比增長(zhǎng)46.76%，成為了2023H1國(guó)內(nèi)PD-1銷售TOP1。

       百澤安的優(yōu)秀正是其接受大風(fēng)大浪洗禮的底氣，諾華的退出，倒不至于讓百澤安元?dú)獯髠?/p>

       和平分手，各自安好

       根據(jù)公告，此次與諾華的終止協(xié)議不會(huì)影響百濟(jì)神州瑞士前期已從諾華收到的6.5億美元的現(xiàn)金首付款。百濟(jì)神州同意繼續(xù)為諾華提供替雷利珠單抗的臨床試驗(yàn)用藥，以支持其臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。諾華將向百濟(jì)神州提供過(guò)渡服務(wù)以確保替雷利珠單抗開(kāi)發(fā)和商業(yè)化計(jì)劃中的關(guān)鍵事項(xiàng)順利推進(jìn)，包括對(duì)生產(chǎn)、藥政申報(bào)、藥品安全和臨床事項(xiàng)的支持。

       對(duì)于百澤安，不管是諾華主動(dòng)退出還是百濟(jì)有意收回，這場(chǎng)較為“和平”的分手，似乎百濟(jì)早已做好心里建設(shè)，因?yàn)檫@并不是二者第一次“分手”。就在今年7月，諾華宣布終止與百濟(jì)神州的TIGIT單抗的ociperlimab（歐司珀利單抗）選擇權(quán)協(xié)議，隨后，百濟(jì)神州的瑞士子公司獲得了開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化歐司珀利單抗的全球權(quán)利。

       2021年諾華從百濟(jì)神州手里獲得百澤安和ociperlimab這兩款單抗的海外權(quán)益，并支付了總共將近10億美元的首付款，如今僅兩年時(shí)間，全部“中途夭折”，對(duì)于諾華而言，終止與百濟(jì)神州的這兩項(xiàng)合作為之付出了不小的代價(jià)，畢竟首付款是不退的，諾華為何要“忍痛”棄子？

       其實(shí)，諾華的選擇更多還是出于市場(chǎng)原因和自身的管線戰(zhàn)略調(diào)整。在諾華7月放棄歐司珀利單抗單抗的時(shí)候，很多人就已預(yù)見(jiàn)百澤安的結(jié)局，因?yàn)?，TIGIT與PD-1的組合被認(rèn)為在提高藥效的同時(shí)，還有望降低毒副作用，產(chǎn)生“1+1>2”的效果。但嚴(yán)格意義上來(lái)講，從時(shí)間線上并不能說(shuō)導(dǎo)致PD-1合作終止是因?yàn)門(mén)IGIT（因?yàn)楫?dāng)初百濟(jì)神州與諾華就PD-1的合作要遠(yuǎn)早于TIGIT）。

       近兩年，諾華在財(cái)報(bào)中已經(jīng)多次提到要聚焦自己的核心業(yè)務(wù)，砍掉不必要的管線，實(shí)體瘤管線數(shù)量占比從2021年將近50%銳減到如今僅20%多，單2023Q1，諾華就削減了10%非核心管線，當(dāng)下的腫瘤管線比較單薄。

       另外，自2021年1月簽署協(xié)議以來(lái)，PD-1抑制劑的市場(chǎng)格局已發(fā)生重大變化，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈，而且，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球近90%市場(chǎng)份額被默沙東，BMS，阿斯利康和羅氏四家企業(yè)壟斷，因此諾華迫于潛在的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)壓力，放棄百澤安并不讓人意外。

       另一方面，對(duì)于百濟(jì)神州而言，百澤安已經(jīng)在歐洲獲批，在美國(guó)，二線食管癌也在審查當(dāng)中，并且美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)來(lái)中國(guó)做了GMP核查，意味著百澤安在美國(guó)也接近獲批。

       諾華退出也意味著百濟(jì)神州要搭建自己的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，在全球進(jìn)行商業(yè)化銷售，市場(chǎng)擔(dān)憂的正是百濟(jì)神州接下來(lái)即將面臨海外商業(yè)化挑戰(zhàn)。

       不過(guò)百濟(jì)神州表示，后期歐洲及美國(guó)市場(chǎng)的商業(yè)化自己能做，因?yàn)榘贊?jì)神州目前在海外主要國(guó)家已經(jīng)有銷售團(tuán)隊(duì)，已有團(tuán)隊(duì)雖然是血液瘤團(tuán)隊(duì)，但所有基礎(chǔ)設(shè)施和組織框架都是完備的，包括市場(chǎng)準(zhǔn)入、政府事務(wù)、醫(yī)保、商業(yè)保險(xiǎn)這些團(tuán)隊(duì)。所以百濟(jì)接下來(lái)做PD-1的商業(yè)化，實(shí)際上就是加人的問(wèn)題，其他的沒(méi)有障礙，不需要完全建一個(gè)新的團(tuán)隊(duì)，以前百濟(jì)拿的是PD-1海外銷售百分比，現(xiàn)在可以獲得全部的收入，對(duì)業(yè)績(jī)來(lái)說(shuō)反而是一個(gè)推動(dòng)力。

       此外，沒(méi)有諾華的幫襯，百澤安后續(xù)的全球化注冊(cè)過(guò)程百濟(jì)也能自己推進(jìn)，不需要和諾華進(jìn)一步商量，百濟(jì)神州會(huì)更加快速、高效地開(kāi)發(fā)百澤安。

       如此看來(lái)，這場(chǎng)和平的分手，雙方都各自安好。

       PD-1出海一直是“勇者”的游戲

       在過(guò)去兩年，PD-1抑制劑已成為最卷的賽道之一，眾多藥企蜂擁涌入，在競(jìng)爭(zhēng)異常激烈的賽道，不少企業(yè)出海企圖在海外市場(chǎng)探索更多可能，誠(chéng)如恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、百濟(jì)神州、君實(shí)生物等都紛紛踏上了出海之路。但對(duì)于多數(shù)藥企而言，“出海”并不容易，甚至是挑戰(zhàn)大于機(jī)遇的一場(chǎng)“豪賭”。

       今年以來(lái)，除百濟(jì)神州的百澤安和ociperlimab被諾華“退貨”，還有多款創(chuàng)新藥的“出海”合作被終止，某種程度上是一種不退首付款的“退貨”，比如，諾誠(chéng)健華的核心產(chǎn)品奧布替尼被渤健“退貨”，加科思的核心產(chǎn)品SHP2抑制劑被艾伯維“退貨”。

       回歸PD-1賽道，百澤安也不是首 款遭到海外大廠“退貨”的國(guó)產(chǎn)PD-1藥物。在此之前，信達(dá)生物、基石藥業(yè)都曾有過(guò)相似遭遇。2022年2月，信達(dá)生物的信迪利單抗遭到合作方禮來(lái)的退回；今年5月，基石藥業(yè)的PD-L1藥物舒格利單抗，同樣被海外合作方EQRx舍棄。

       可見(jiàn)創(chuàng)新藥借船出海風(fēng)險(xiǎn)很高，且不可把控，而自主出海更是步履維艱，很多企業(yè)自主出海第一步便是獲得FDA的認(rèn)可，但是這些年，被但是FDA拒之門(mén)外的中國(guó)創(chuàng)新藥不在少數(shù)，例如和黃醫(yī)藥的索凡替尼、信達(dá)的信迪利單抗等，這些挑戰(zhàn)對(duì)試圖出海的企業(yè)來(lái)講，都是需要預(yù)見(jiàn)并經(jīng)歷。所以，百澤安出海歐洲，并且美國(guó)市場(chǎng)也獲批在即，確實(shí)難能可貴。

       至2023年，全球范圍內(nèi)獲批上市的PD-1/PD-L1藥物超過(guò)20款，其中在中國(guó)獲批上市的已有10余款，整個(gè)PD-1全球市場(chǎng)規(guī)模還是非常大，全球大約是500億美元。

       雖然全球市場(chǎng)90%被四大巨頭壟斷，但是對(duì)百濟(jì)神州而言，500億美元的1%就是5億美元，如果2%的話，就是10億美元，這個(gè)市場(chǎng)容量對(duì)于百濟(jì)神州來(lái)說(shuō)，機(jī)遇非常大，相比于四巨頭，就算百澤安在歐洲市場(chǎng)及美國(guó)市場(chǎng)百澤安只能分得一小杯羹，哪怕只能搶占1%的市場(chǎng)份額也能給百濟(jì)帶來(lái)相當(dāng)可觀的商業(yè)化收益。

       百澤安在歐洲市場(chǎng)勝算多大暫未可知，但無(wú)論如何，百濟(jì)神州當(dāng)之無(wú)愧的PD-1的勇者。

       結(jié) 語(yǔ)

       此次百澤安成功拿到歐洲入場(chǎng)券，成為首 個(gè)自主出海的國(guó)產(chǎn)PD-1，以及即將登錄美國(guó)市場(chǎng)，都證明了百澤安內(nèi)功強(qiáng)大，雖然諾華給百澤安關(guān)上了一道門(mén)，但是百濟(jì)神州又為百澤安多開(kāi)了一扇窗，百澤安未來(lái)可期。