12月1日，歐洲藥品監(jiān)督管理局（EMA）風險評估委員會表示，需要進一步了解可能與GLP-1 受體激動劑有關的自殺和自殘念頭的潛在風險，要求GLP-1藥物生產(chǎn)商對相關藥物多個方面的問題作出澄清。
據(jù) EMA 稱，其藥物警戒風險評估委員會（PRAC）目前已評估了所有來自臨床試驗、上市后監(jiān)測和已發(fā)表文獻的所有可用證據(jù)，這些證據(jù)涉及GLP-1 受體激動劑有關的自殺念頭和自殘念頭的報告病例。EMA表示，目前暫不能作出自殺意念和GLP-1之間具有因果關系的結論。
其實，對GLP-1 受體激動劑的審查最早于今年7月展開，最初的審查重點是諾和諾德的相關產(chǎn)品，包括司美格魯肽和利拉魯肽等，隨后擴大到包括所有上市的GLP-1受體激動劑。
阿斯利康、禮來和賽諾菲
也在審查名單之中
今年7月初，冰島藥品管理局報告了3例用藥者有自殺自殘想法案例，兩起涉及 Saxenda 以及一起涉及 Ozempic。對此，EMA對150份有相關自殺自殘的案例展開了調(diào)查，包括司美格魯肽（Ozempic、Rybelsus 和 Wegovy）和同屬GLP-1類減肥藥的利拉魯肽（Saxenda、Victoza 和 Xgovy）用藥者，評估藥物與自殺意愿的相關性。
與此同時，據(jù)報道，自 2010 年以來，美國 FDA 已收到 265 份有關服用 GLP-1 受體激動劑的患者出現(xiàn)自殺念頭或行為的報告，其中包括 36 例自殺或疑似自殺死亡病例報告，目前FDA正在評估這些報告，以決定是否需要采取相關行動。
減肥藥致自殺并非駭人聽聞。2008年賽諾菲推出的Acomplia就因自殺風險被歐洲撤出市場，也未在美國獲批。
諾和諾德發(fā)言人對外表示，患者安全是諾和諾德的首要任務，將繼續(xù)配合監(jiān)管機構調(diào)查，對相關問題作出澄清。
隨著審查的展開，GLP-1藥物審查名單已經(jīng)擴大到其他已上市的GLP-1受體激動劑。據(jù)EMA最新發(fā)布的公告消息，除首當其沖的諾和諾德外，阿斯利康、禮來和賽諾菲也將面臨PRAC 的調(diào)查。
值得注意的是，自殺自殘并不是落在GLP-1藥物頭上的第一朵“疑云”，在此之前，GLP-1就已陷入另一場風波。
自殺自殘之前
還有“致癌疑云”
今年5月，據(jù)外媒報道，GLP-1類藥物出現(xiàn)甲狀腺癌的安全性信號，隨后EMA要求禮來、諾和諾德、阿斯利康、賽諾菲等研發(fā)GLP-1類藥物的企業(yè)在7月26日之前提供GLP-1類藥物補充信息。
EMA對GLP-1藥物致癌風險的擔憂源于2023年1月歐洲藥品管理局安全委員會的一次會議，該會議引用了2022年的一項研究，研究結果表明在2型糖尿病患者中使用這些藥物可能會增加患甲狀腺癌的風險。
自 4 月以來，EMA一直在密切監(jiān)測 GLP-1 藥物的使用情況，嚴格審查所有可用數(shù)據(jù)，包括非臨床、臨床和上市后信息，以評估甲狀腺癌風險的任何潛在增加。
此次PRAC的全面審查就涵蓋諾和諾德的司美格魯肽和利拉魯肽、禮來的度拉糖肽和阿斯利康的艾塞那肽等。
EMA和FDA均對Wegovy給予了黑框警告，警示患者注意甲狀腺腫瘤的風險，在服用Wegovy和類似藥物的嚙齒類動物身上發(fā)現(xiàn)了甲狀腺腫瘤。然而，尚不清楚該藥物是否會導致人體出現(xiàn)腫瘤或甲狀腺髓樣癌。諾和諾德方則表示，Wegovy與甲狀腺癌癥之間的因果關系尚不成立。
自7月以來，在司美格魯肽等一眾GLP-1藥物頭上飄了許久的致癌陰云一直揮之不去。但好在經(jīng)過數(shù)月審查，最后疑云消散。
EMA 于10月27日宣布，PRAC沒有發(fā)現(xiàn)任何確鑿證據(jù)表明諾和諾德的司美格魯肽和其他GLP-1藥物與甲狀腺癌存在因果關系。
無獨有偶，就在EMA宣布加大對GLP-1藥物調(diào)查力度的前幾日，CAR-T療法也收到了來自FDA的一張“傳票”。
CAR-T也難逃致癌風波
11 月 28 日，美國 FDA發(fā)布公告稱，正在調(diào)查接受 CAR-T 治療的患者是否出現(xiàn) T 細胞淋巴瘤（包括攜帶工程化 T 細胞的癌細胞）。
FDA 表示，“雖然 CAR-T 藥物獲批用途的整體獲益繼續(xù)超出其潛在風險，但 FDA 正在調(diào)查已確定的 T 細胞惡性腫瘤風險及所導致的嚴重后果，包括住院和死亡，并正在評估采取監(jiān)管行動的必要性。”
調(diào)查事件的起因，是FDA收到的來自臨床試驗和上市后不良事件（AE）數(shù)據(jù)源中，接受BCMA、CD19靶向自體CAR-T療法治療的患者出現(xiàn)T細胞惡性腫瘤的報告，其中部分嚴重患者已經(jīng)住院或死亡。
根據(jù)FDA FAERS database目前的披露，此次FDA調(diào)查的產(chǎn)品名單包括6款產(chǎn)品：百時美施貴寶研發(fā)的分別用于治療多發(fā)性骨髓瘤和大 B 細胞淋巴瘤的 Abecma 和 Breyanzi、諾華研發(fā)的用于治療成人和兒童淋巴瘤Kymariah、吉利德旗下用于治療白血病和淋巴瘤的 Yescarta 和 Tecartus和強生/傳奇生物聯(lián)合研發(fā)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的Carvykti。
6款產(chǎn)品共報告了12例T細胞淋巴瘤病例。
值得注意的是，所有含有整合載體（慢病毒或逆轉錄病毒載體）的基因療法產(chǎn)品，包括CAR-T療法，都被美國處方信息（USPIs）標記為發(fā)展二次惡性腫瘤的潛在風險。
受此消息影響，多家CAR-T療法相關公司股價波動。開發(fā)自體CAR-T療法的Autolus Therapeutics以4.78美元開盤后，跌至3.05美元，收盤回升至4.55美元；CAR-NK療法開發(fā)公司Nkarta全天波動，但僅下跌了約1%；吉利德旗下Arcellx以52.95美元開盤，跌至 48.37美元，后回升至51.1美元收盤。
而涉及到的擁有靶向BCMA或CD19自體CAR-T療法的公司，如與強生合作開發(fā)Carvykti的傳奇生物以61.69美元開盤后最低跌至57.38美元的低點，BMS也從49.99美元跌至48.92美元，吉利德從74.92美元小幅跌至74.51美元。
CAR-T療法致癌被查消息爆出對藥企的影響除了體現(xiàn)在股價波動上之外，還有內(nèi)部人員管理方面。
吉利德旗下CAR-T 細胞療法龍頭企業(yè)Kite Pharma，在FDA審查消息放出次日便作出了裁員通知，宣布將裁員400人。
Kite Pharma手握最早獲批上市的 CAR-T 療法 Yescarta 和 Tecartus，這兩款細胞藥物 2023 年第三季度銷售額總計近 5 億美元，均在此次FDA調(diào)查的產(chǎn)品名單之中。
結 語
CAR-T 細胞療法和GLP-1受體激動劑都是當下熱門的治療療法和藥物，但相繼卷入安全性監(jiān)管風暴之中，為藥企創(chuàng)新技術打了一劑鎮(zhèn)定劑。用藥安全無小事，致癌不等同于副作用，任何對患者產(chǎn)生不良反應的事件都不能忽視。在這個過程中，監(jiān)管機構就承擔著不可或缺的作用。讓監(jiān)管跑在風險前，才是對用藥安全性最好 的回應。
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