大環(huán)內(nèi)酯（Macrolides）類抗生素藥物綜述

       抗生素或抗菌藥物

       抗菌藥物（antibacterial drugs）來源于細(xì)菌、霉菌，或者通過化學(xué)的從頭合成（de novo synthesis）制備。從技術(shù)上講，“抗生素（antibiotics）”僅指那些源自細(xì)菌或霉菌的抗菌劑，但通常與“抗菌藥物（antibacterial drugs，或antibacterials）”同義使用。

       抗生素有許多作用機制，包括：抑制細(xì)胞壁合成、增加細(xì)胞膜通透性、干擾蛋白質(zhì)合成、核酸代謝和其他代謝過程（如葉酸合成）（圖1）。

       許多抗生素在化學(xué)上是相關(guān)的，因此可以分為幾類。盡管每一類藥物都具有結(jié)構(gòu)和功能相似性（例如青霉素和頭孢霉素都含有β-內(nèi)酰胺四元環(huán)），但它們通常具有不同的藥理學(xué)和活性譜。常見的抗生素大致可以分為以下幾類（圖2）：

       青霉素類（Penicillins）：包括苯氧甲基青霉素phenoxymethylpenicillin、氟氯西林flucloxacillin和阿莫西林amoxicillin等。

       頭孢菌素類（Cephalosporins）：包括頭孢克洛cefaclor、頭孢羥氨芐cefadroxil和頭孢氨芐cefalexin等。

       四環(huán)素類（Tetracyclines）：包括四環(huán)素tetracycline、多西環(huán)素doxycycline和賴甲環(huán)素lymecycline等。

       氨基糖苷類（Aminoglycosides）：包括慶大霉素gentamicin和妥布霉素tobramycin等。

       大環(huán)內(nèi)酯類（Macrolides）：包括紅霉素erythromycin、阿奇霉素azithromycin和克拉霉素clarithromycin。

       克林霉素類（Clindamycin）

       磺胺類（Sulfonamides）和甲氧芐啶（trimethoprim）：例如復(fù)方新諾明co-trimoxazole。

       甲硝唑（Metronidazole）和替硝唑（tinidazole）。

       喹諾酮類（Quinolones）：包括環(huán)丙沙星ciprofloxacin、左氧氟沙星levofloxacin和諾氟沙星norfloxacin。

       呋喃妥因（Nitrofurantoin）

       糖肽和脂糖肽（Glycopeptides and lipoglycopeptides）：例如萬古霉素vancomycin。

       這篇文章將重點介紹大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的內(nèi)容。

       大環(huán)內(nèi)酯抗生素概念及紅霉素

       大環(huán)內(nèi)酯類藥物是處方最廣泛的抗菌藥物類別之一，對多種細(xì)菌具有活性。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物自 1950 年代就已問世，并在那個時候證明在治療輕微和嚴(yán)重的細(xì)菌感染方面都非常成功。

       所謂的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，包含幾個關(guān)鍵詞：首先是“抗生素”，應(yīng)該具有抗細(xì)菌的生物活性；其次是“內(nèi)酯”，應(yīng)該具有酯結(jié)構(gòu)，而且是內(nèi)酯，也就是說產(chǎn)生酯鍵的羧基和羥基來自于同一分子，即環(huán)狀酯；最后是“大環(huán)”，通常將八元環(huán)以上的內(nèi)酯分子稱作大環(huán)內(nèi)酯。大環(huán)可包含氨基氮、酰胺氮（但應(yīng)與環(huán)肽區(qū)別）、噁唑環(huán)或噻唑環(huán)。苯環(huán)被排除在外，以區(qū)別于單寧。內(nèi)酰胺也被排除在外（內(nèi)酰胺抗生素如安沙美辛類Ansamycins）。

       大環(huán)內(nèi)酯類是一類天然產(chǎn)物，由一個大的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)組成，大多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類藥物含有通過糖基鍵連接到內(nèi)酯環(huán)的氨基糖和/或中性糖部分，通常是cladinose（紅霉糖）和desosamine（去氧糖胺），可以連接到該環(huán)上（圖3）。最常見的內(nèi)酯環(huán)通常為 12、14、15 或 16 元。大環(huán)內(nèi)酯類屬于聚酮類（Polyketide）天然產(chǎn)物。一些大環(huán)內(nèi)酯具有抗生素或抗真菌活性并用作藥物。大環(huán)內(nèi)酯類是抑菌劑，因為它們抑制或抑制細(xì)菌生長而不是完全殺死細(xì)菌。

       第一個獲得批準(zhǔn)的大環(huán)內(nèi)酯類藥物是紅霉素（Erythromycin，14元大環(huán)內(nèi)酯，圖4），于1952年上市。紅霉素被廣泛用于治療各種感染，包括由革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌引起的感染。

       它有多種給藥形式，包括靜脈內(nèi)、局部和滴眼液。以紅霉素為活性物質(zhì)的抗生素藥品包括Aktipak（中度痤瘡）, Apo-Erythro-S（下呼吸道感染，例如肺炎、百日咳、白喉；性傳播感染，例如梅毒和衣原體；皮膚感染，包括痤瘡；上呼吸道感染，如鼻竇炎和咽炎）, Benzamycin（尋常痤瘡）, E.E.S.（多種細(xì)菌感染）, Ery（軍團病、非淋球菌性尿道炎、性病性淋巴肉芽腫、百日咳等）, Ery-tab, Eryc（多種細(xì)菌感染）, Erygel（痤瘡）, Eryped（多種細(xì)菌感染）, Erythro（肺炎、皮膚?。畀徍途圃牵?、牙膿腫和性傳播感染）, Erythrocin（多種細(xì)菌感染）等（圖5）。

       大環(huán)內(nèi)酯抗生素作用機制

       細(xì)菌為了復(fù)制，需要特定的蛋白質(zhì)合成過程，這個過程由核糖體蛋白實現(xiàn)。 紅霉素的作用機制，從根本上說就是阻斷細(xì)菌的蛋白質(zhì)生物合成過程，這種機制屬于抗生素抵抗細(xì)菌的三大武器之一（參見圖1）。具體來說，紅霉素通過結(jié)合50S核糖體亞基的23S 核糖體RNA來抑制蛋白質(zhì)合成。它通過抑制蛋白質(zhì)合成過程中的轉(zhuǎn)肽（transpeptidation）/易位（translocation）步驟，以及抑制 50S 核糖體亞基的組裝，來阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成， 從而中斷細(xì)菌對宿主的感染。包括紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類藥物對于細(xì)菌核糖體的強親和力，使它們具有廣譜抗菌活性的關(guān)鍵原因。

       大環(huán)內(nèi)酯抗生素發(fā)展歷程

       一般來說，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要對革蘭氏陽性菌有活性，對革蘭氏陰性菌的活性有限。大環(huán)內(nèi)酯類對葡萄球菌、鏈球菌和雙球菌革蘭氏陽性菌以及某些革蘭氏陰性球菌（如淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌、百日咳博德特氏菌和腦膜炎奈瑟菌）非常有效。此外，它們對各種支原體也非常有效。由于它們與真核核糖體結(jié)合的親和力低，因此它們對真核生物的活性非常低。

       盡管第一代大環(huán)內(nèi)酯（圖6）類顯示出優(yōu)異的抗菌活性，但它們普遍較差的生物利用度、不可預(yù)測的藥代動力學(xué)和在胃酸性 pH 值下的低穩(wěn)定性。這促使人們早期尋找具有改進性能的新衍生物。這導(dǎo)致了第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物的產(chǎn)生，它們是第一代天然產(chǎn)物的半合成衍生物。五種紅霉素衍生物相繼獲批上市：克拉霉素（Clarithromycin）、地紅霉素（dirithromycin）、羅紅霉素（roxithromycin）、氟紅霉素（flurithromycin）和阿奇霉素（Azithromycin）（圖 7）。其中克拉霉素和阿奇霉素在世界范圍內(nèi)銷售量很大，而地紅霉素、氟紅霉素和羅紅霉素的銷售則沒有前兩者突出。屬于第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥物還包括Miokamycin、羅他霉素(rokitamycin) 和替米考星 (Tilmicosin，獸藥)。

       大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第二代衍生物均提高了口服生物利用度，并延長了血漿半衰期，使口服劑量減少至每天一次或兩次。由于相對于母體化合物紅霉素具有更高的親脂性，這些化合物還表現(xiàn)出增強的組織滲透性，因此對治療流感嗜血桿菌等細(xì)胞內(nèi)病原體更有效。

       然而相對于第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，第二代化合物并未能夠提高對革蘭氏陽性菌的活性。它們之所以被選中進行開發(fā)，主要是因為它們增強了藥代動力學(xué)特性，特別是能夠在肺組織內(nèi)積累到高水平?？死顾剡€與其他抗生素聯(lián)合使用，用于治療由幽門螺桿菌引起的胃潰瘍，以及由鳥分枝桿菌復(fù)合群引起的與艾滋病相關(guān)的呼吸道感染。

       雖然第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物在改善藥代動力學(xué)和耐酸性方面表現(xiàn)出了進步，但它們?nèi)匀幻鎸股氐奶熳痔柼魬?zhàn)：耐藥性。隨著大環(huán)內(nèi)酯耐藥性問題愈發(fā)嚴(yán)峻 (耐藥性問題不僅針對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其它類型的抗生素同樣受到耐藥性的困擾)，這促使研究者開發(fā)下一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物來對抗大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株。這一努力產(chǎn)生了第三代大環(huán)內(nèi)酯類藥物，稱為酮內(nèi)酯（ketolides），其中內(nèi)酯環(huán)中的 3-酮基取代了紅霉素中存在的 紅霉糖cladinose。 此外，幾乎所有的酮內(nèi)酯都包含一個稠合的 11,12-環(huán)氨基甲酸酯，以及一個連接到內(nèi)酯環(huán)不同位置的烷基-芳基側(cè)鏈。第三代大環(huán)酮內(nèi)酯類抗生素包括泰利霉素（Telithromycin）、喹紅霉素（Cethromycin）和索利霉素（Solithromycin）（圖8）。

       當(dāng)今市場上唯一的第三代大環(huán)內(nèi)酯是泰利霉素（Telithromycin，圖8），商品名為 Ketek。它用于治療輕度至中度嚴(yán)重程度的社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia）。在出現(xiàn)重大安全問題后，美國食品和藥物管理局于 2007 年初大幅限制了該藥物的批準(zhǔn)用途（酮內(nèi)酯泰利霉素表現(xiàn)出罕見但嚴(yán)重的不可逆肝毒性，稱為“Ketek 效應(yīng)”。這就是泰利霉素的使用受到限制并導(dǎo)致制藥公司專注于提高大環(huán)內(nèi)酯類藥物安全性的原因）。另一種與泰利霉素具有相似活性的酮內(nèi)酯類藥物喹紅霉素（cethromycin，圖8）在 2009 年被 FDA 拒絕批準(zhǔn)。索利霉素（Solithromycin，圖8）目前正在進行 III 期臨床試驗，并且似乎是最有前途的酮內(nèi)酯。

       這些酮內(nèi)酯對需氧性革蘭氏陽性菌具有出色的活性，包括耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌菌株。 此外，它們對某些需氧性革蘭氏陰性菌（例如卡他莫拉氏菌和流感嗜血桿菌）表現(xiàn)出良好的活性。與被認(rèn)為是時間依賴性殺菌劑的大環(huán)內(nèi)酯類不同，酮內(nèi)酯顯示出濃度依賴性殺滅作用。 除了上述三種酮內(nèi)酯外，還開發(fā)了其他酮內(nèi)酯化合物，但迄今為止沒有一種引起太多關(guān)注。

       大環(huán)內(nèi)酯抗生素抗藥性

       大環(huán)內(nèi)酯抗生素的抗藥性主要表現(xiàn)在抗生素藥物的親和力降低。這主要是通過兩大機制產(chǎn)生的：1）細(xì)菌核糖體或抗生素分子的被修飾；2）由于膜滲透性的改變或者外排泵表達，導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類藥物從細(xì)菌細(xì)胞中流出。

       外排蛋白主要屬于 Mef 和 Msr 家族；核糖體修飾機制包括核糖體 23S rRNA 或核糖體大亞基蛋白；藥物失活機制包括磷酸轉(zhuǎn)移酶對糖的 2'-羥基的磷酸化和大環(huán)內(nèi)酯的酯酶水解（開環(huán)）。關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯抗生素耐藥性的深度閱讀，可以參見這方面的綜述文章。

       大環(huán)內(nèi)酯抗生素的臨床藥理學(xué)

       討論大環(huán)內(nèi)酯類藥物的臨床藥理學(xué)時，必須考慮以下因素：

       大環(huán)內(nèi)酯類藥物與他汀類藥物（降膽固醇和低密度脂蛋白藥物）相互作用會增加肌病的風(fēng)險。

       服用其他可延長 QT 間期（QT間期是描述心電圖波形中，Q波開始到T波結(jié)束的時間，該電位變化時間近似于從心室開始收縮到結(jié)束舒張的時間。QT間期過長或過短可能代表心律異常和心源性猝死的風(fēng)險較高）的藥物（例如氟喹諾酮類、抗精神病藥、選擇性血清素再攝取抑制劑SSRIs、奎 寧和胺 碘酮）的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。

       大環(huán)內(nèi)酯類藥物會增加服用華法 林（又稱Coumadin，有助于防止血栓的形成）的患者出血的風(fēng)險。

       與早期的大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如紅霉素）相比，后來的大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如克拉霉素）的不良反應(yīng)較少。

       大環(huán)內(nèi)酯類藥物通常與青霉素一起用于治療肺炎。大環(huán)內(nèi)酯類涵蓋青霉素不起效的非典型生物，例如軍團菌和支原體。

       大環(huán)內(nèi)酯類藥物通常與其他抗菌藥物（如阿莫西林和奧美拉唑）一起用于治療幽門螺桿菌感染。

       對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物有過敏史的患者不應(yīng)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物通常用作對青霉素過敏的患者的替代品。

       紅霉素具有促胃動力作用，這是其胃腸道副作用更為明顯的部分原因。

       大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要通過肝途徑清除。嚴(yán)重肝功能不全患者需慎用。腎功能不全患者可能需要減少劑量，因為少量大環(huán)內(nèi)酯需要通過腎途徑清除。

       紅霉素和克拉霉素（但不包括阿奇霉素）抑制細(xì)胞色素P450 3A4酶 (CYP3A4)，從而影響多種藥物的代謝。它們對 CYP3A4 的影響導(dǎo)致了對上述華法 林和他汀類藥物的影響。

       紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物會被胃酸滅活，這意味著它們的口服制劑以腸溶劑或更穩(wěn)定的酯的形式提供。