市值超5000億美元，禮來如何煉成？

       2023年，是禮來大展拳腳的一年：股價(jià)從年初的350美元左右，到最近的接近600美元每股，大幅上漲約70%。

       暴漲的股價(jià)，映襯出禮來在制藥領(lǐng)域的卓越成就。作為一家美國百年藥企，禮來一直處于藥企第一梯隊(duì)。其GLP-1藥物爆火后，禮來穩(wěn)步上升，一步步成為全球市值最高藥企。

       市值超5000億美元，禮來如何煉成？

       01

       創(chuàng)業(yè)時(shí)代

       禮來的旅程始于印第安納州。

       1876年5月10日，退伍軍人Eli Lilly上校在印第安納波利斯開設(shè)了自己的實(shí)驗(yàn)室，開始生產(chǎn)藥品。商店門口的招牌上寫著：“化學(xué)家Eli Lilly”[2]。

       Lilly在創(chuàng)業(yè)初期，他雇傭了包括他的兒子喬西亞在內(nèi)的三名員工。禮來最早生產(chǎn)的藥品之一是用于治療瘧疾藥物奎 寧，并迅速因明膠包衣膠囊的創(chuàng)新而取得了成功，這是禮來的第一個(gè)創(chuàng)新產(chǎn)品。1876年底，禮來的銷售額達(dá)到4,470美元，到1879年，公司已經(jīng)發(fā)展到48,000美元的規(guī)模[3]。

       1881年，禮來正式將公司注冊(cè)為Eli Lilly公司，并選舉了董事會(huì)，向家族成員和親近的合作伙伴發(fā)行股票。到19世紀(jì)80年代末，Lilly上校成為印第安納波利斯地區(qū)的知名商人之一，他的公司擁有100多名員工，年銷售額達(dá)20萬美元。

       1894年，禮來購買了一家專門用于制造膠囊的制造廠。公司在制造過程中也取得了幾項(xiàng)技術(shù)進(jìn)步，包括自動(dòng)化膠囊生產(chǎn)。在接下來的幾年里，公司每年生產(chǎn)數(shù)千萬顆膠囊和藥丸。

       1898年，Lilly上校的獨(dú)生子喬西亞禮來（Josiah K.Lilly Sr.）成為公司總裁，成為禮來公司的第二代領(lǐng)導(dǎo)人。

       此時(shí)，禮來已發(fā)展成為擁有2005種產(chǎn)品線，年銷售額超過30萬美元的制藥廠[3]。

       02

       擴(kuò)張時(shí)代

       喬西亞繼續(xù)倡導(dǎo)對(duì)藥物進(jìn)行聯(lián)邦監(jiān)管。

       在喬西亞的領(lǐng)導(dǎo)下，公司引入了科學(xué)管理理念，組建了公司的研究部門，增加了銷售人員，并開始國際分銷產(chǎn)品。此外，喬西亞還推動(dòng)了公司的大規(guī)模擴(kuò)張。到1905年，公司銷售額達(dá)到100萬美元。

       第一次世界大戰(zhàn)前后，禮來公司經(jīng)歷了快速變革。

       這期間，禮來擴(kuò)大了廠房建設(shè)，新的科學(xué)樓（14號(hào)樓）、新的膠囊工廠（15號(hào)樓）于1911年、1913年相繼開放，大大提高了公司的研發(fā)與生產(chǎn)能力。

       禮來是膠囊制造方面的創(chuàng)新者。它是最早將藥物裝入空心明膠膠囊中的制造商之一，這提供了更準(zhǔn)確的劑量。《科學(xué)美國人》1917年的一篇文章寫道，印第安納波利斯的禮來工廠是“世界上最大的膠囊工廠”，“每天能生產(chǎn)250萬顆膠囊”。

       禮來的創(chuàng)新之一是為藥物添加水果味，并給藥片糖衣，使藥物更容易吞咽。在接下來的幾年里，該公司開始每年生產(chǎn)數(shù)千萬顆膠囊和藥片[4]。

       在1920年代，禮來引入了直線生產(chǎn)的新概念，即原材料從設(shè)施的一端進(jìn)入，成品從另一端出來。在禮來的監(jiān)督下，1926年在印第安納波利斯開放的22號(hào)樓實(shí)施了直線概念，以提高生產(chǎn)效率和降低生產(chǎn)成本。一位歷史學(xué)家指出：“這可能是美國制藥業(yè)中最復(fù)雜的生產(chǎn)系統(tǒng)。”這種更高效的生產(chǎn)過程使公司能夠雇傭常規(guī)勞動(dòng)力。

       1913年，禮來開始建設(shè)禮來生物實(shí)驗(yàn)室，這是一個(gè)位于印第安納州格林菲爾德附近占地150英畝的研究和制造工廠。1919年，喬治亞聘請(qǐng)生物化學(xué)家喬治·亨利·亞歷山大·克洛斯擔(dān)任生化研究主任?？肆_斯力推與多倫多大學(xué)研究胰島素的科學(xué)家們合作，研發(fā)并銷售胰島素藥物。

       1923年，禮來開始銷售胰島素產(chǎn)品Iletin。胰島素是公司歷史上“最重要的藥物”，它“比其他任何藥物”都使禮來成為“世界上主要的制藥廠商之一”。禮來公司在美國銷售胰島素近兩年的時(shí)間，直到1924年6月首家新的美國特許經(jīng)營商弗雷德里克·斯特恩斯公司進(jìn)入市場(chǎng)。

       胰島素的成功使得公司能夠吸引備受尊敬的科學(xué)家，并借此取得更多醫(yī)學(xué)上的進(jìn)展。到1926年公司成立50周年時(shí)，銷售額達(dá)到900萬美元，公司生產(chǎn)了2800多種不同的產(chǎn)品[3]。

       繼胰島素之后，1928年，禮來與哈佛大學(xué)的兩位科學(xué)家喬治·R·米諾特和威廉·P·墨菲共同合作推出了用于治療惡性貧血的肝提取物343；1930年，禮來與羅切斯特大學(xué)的科學(xué)家喬治·惠普爾合作推出了肝提取物55號(hào)。米諾特、墨菲和惠普爾因他們的研究獲得了1934年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[5]。

       盡管身處全球性經(jīng)濟(jì)危機(jī)，禮來的銷售額在1932年依然達(dá)到1300萬美元。同年，Eli·Lilly的孫子，伊萊·禮來(Eli Lilly Jr.)接替其父親喬西亞被任命為公司總裁，喬西亞仍擔(dān)任董事會(huì)主席直到1948年[6]。

       隨著禮來的經(jīng)營規(guī)模逐漸擴(kuò)大，禮來開啟了其全球擴(kuò)展戰(zhàn)略。1934年，禮來有限公司（Eli Lilly and Company Limited）成立，這是禮來的第一個(gè)海外子公司，總部設(shè)在倫敦[7]。

       二戰(zhàn)期間，禮來公司的生產(chǎn)達(dá)到了新的高度，開始生產(chǎn)防腐及抗菌藥物硫柳汞（Merthiolate）和青霉素。在戰(zhàn)爭(zhēng)期間，禮來還與美國紅十字會(huì)合作進(jìn)行血漿處理。到1940s初，禮來成為大規(guī)模生產(chǎn)青霉素的公司之一[8]。

       同時(shí)，禮來國際業(yè)務(wù)進(jìn)一步擴(kuò)展。1943年，禮來國際公司成立為子公司，以促進(jìn)海外商業(yè)貿(mào)易。到1948年，禮來公司的銷售業(yè)務(wù)發(fā)展到了全球三十多個(gè)國家。二戰(zhàn)結(jié)束后，禮來公司繼續(xù)增長(zhǎng)。1945年，禮來開始了一項(xiàng)重大擴(kuò)張計(jì)劃，其中包括在印第安納波利斯建立兩個(gè)制造工廠。

       伊萊·禮來(Eli·Lilly Jr.)于1948年從公司的積極管理中退休，成為董事會(huì)主席，在伊萊的16年任期內(nèi)，禮來銷售額從1932年的1300萬美元增長(zhǎng)到1948年的1.17億美元。

       伊萊將總裁職位讓給他的兄弟喬賽亞·K·禮來（Josiah K.Lilly Jr.）[9]。喬賽亞在1948年至1953年擔(dān)任公司總裁，然后成為董事會(huì)主席，并一直擔(dān)任該職務(wù)直到1966年去世。

       03

       繁榮時(shí)代

       在接下來的幾十年里，禮來公司繼續(xù)開發(fā)和推出新藥物，業(yè)務(wù)涉及抗生素、疫苗、獸藥等。

       1970s~1980s，禮來公司迎來了一系列藥物生產(chǎn)的繁榮期：1971年生產(chǎn)了一種抗生素Keflex；1977年推出了一種心臟藥物Dobutrex；1979年推出了Ceclor，成為世界上銷量最高的口服抗生素；還有一種白血病藥物Eldisine、一種抗關(guān)節(jié)炎藥物Oraflex和一種鎮(zhèn)痛藥物Darvon。

       當(dāng)1950年代和60年代發(fā)現(xiàn)的藥物專利過期后，仿制藥在市場(chǎng)上泛濫，禮來公司開始向其他領(lǐng)域多元化發(fā)展，尤其是農(nóng)業(yè)化學(xué)品、動(dòng)物健康產(chǎn)品、化妝品和醫(yī)療器械[3]。

       為進(jìn)一步擴(kuò)大產(chǎn)品線，禮來公司在1971年進(jìn)行了一次與其特點(diǎn)不同但最終獲利的舉措，以3800萬美元收購了化妝品制造商伊麗莎白雅頓（Elizabeth Arden）公司。到1982年，雅頓公司的銷售額比1978年增長(zhǎng)了90%，利潤(rùn)增加了近3000萬美元。禮來公司在1987年以6.57億美元的價(jià)格將雅頓出售給了法伯格公司[10]。

       1977年，禮來公司收購了IVAC公司，開始進(jìn)軍醫(yī)療器械領(lǐng)域。

       此后，禮來開始收購醫(yī)療設(shè)備和診斷設(shè)備制造商。1980年和1984年通過股權(quán)交換，禮來收購了Physio-Control Corp.和Advanced Cardiovascular Systems Inc.，并于1985年收購了心臟除顫器制造商Intec Systems Inc.。1986年以3.5億美元收購了加利福尼亞州的診斷產(chǎn)品公司Hybritech。

       禮來公司還于1989年和1990年收購了血管介入裝置公司和太平洋生物技術(shù)公司。1990s初，禮來公司將這些醫(yī)療設(shè)備公司合并為一個(gè)醫(yī)療器械和診斷部門，該部門貢獻(xiàn)了約20%的年度收入[3]。

       04

       國際合作時(shí)代

       這一階段，禮來公司經(jīng)歷了長(zhǎng)期的發(fā)展，體量越來越大，業(yè)務(wù)繁雜。

       1991年，沃恩·布萊森（Vaughn Bryson）被任命為禮來公司的首席執(zhí)行官。此時(shí)，布萊森面臨的局面是專利期滿、新藥品匱乏以及制藥行業(yè)的普遍波動(dòng)，在布萊森任職的18個(gè)月里，公司市值下跌。1992年秋季，禮來出現(xiàn)有史以來首 個(gè)季度虧損。

       1993年6月，蘭德爾·托比亞斯（Randall L.Tobias）被選為禮來公司的CEO和董事長(zhǎng)。任職六個(gè)月后，托比亞斯宣布對(duì)這家古老的制藥公司進(jìn)行了旨在削減成本，縮小業(yè)務(wù)范圍的重組。

       禮來公司出售了醫(yī)療器械和診斷部門的公司，擴(kuò)大了國際銷售，進(jìn)行了新的收購，并資助了額外的研究和產(chǎn)品開發(fā)。1998年，辛迪陶瑞爾（Sidney Taurel）被任命為首席執(zhí)行官，接替了托比亞斯。陶瑞爾于1999年1月被任命為董事長(zhǎng)。2000年，禮來公司的凈銷售額達(dá)到108.6億美元。

       1998年，Lilly與總部位于華盛頓州Bothell的生物技術(shù)公司Icos Corporation（ICOS）組建了合資企業(yè)，共同開發(fā)和商業(yè)化用于治療勃起功能障礙的產(chǎn)品Cialis，并于2007年1月29日完成了對(duì)Icos的收購[11]。

       2011年1月，勃林格殷格翰和禮來公司宣布全球協(xié)議，共同開發(fā)和營銷新的糖尿病治療活性成分。禮來因該項(xiàng)目的工作預(yù)計(jì)將獲得超過10億美元的收入，而勃林格殷格翰可能會(huì)因新藥的開發(fā)獲得超過8億美元的收入。

       2014年4月，Lilly宣布計(jì)劃以54億美元現(xiàn)金收購瑞士制藥公司諾華(Novartis AG)的動(dòng)物保健業(yè)務(wù)，以加強(qiáng)和多元化其Elanco部門。禮來表示計(jì)劃用約34億美元的現(xiàn)金和20億美元的貸款來完成這筆交易[12]。

       2015年3月，禮來公司宣布與韓美制藥共同開發(fā)和商業(yè)化韓美的1期藥物布魯頓酪氨酸激酶抑制劑HM71224，該交易可能帶來6.9億美元的收入[13]。

       一天后，禮來宣布與信達(dá)生物達(dá)成另一項(xiàng)協(xié)議，未來十年內(nèi)共同開發(fā)和商業(yè)化信達(dá)生物至少三種治療方案，該交易可能帶來高達(dá)4.56億美元的收入；根據(jù)信達(dá)生物的說法，這項(xiàng)合作在2022年得到了擴(kuò)展。作為交易的一部分，該公司將提供其c-Met單克隆抗體，而信達(dá)將提供一個(gè)針對(duì)CD-20的單克隆抗體。信達(dá)的第二個(gè)化合物是一種臨床前的免疫腫瘤學(xué)分子[14]。

       一周后，禮來宣布將重啟與輝瑞公司有關(guān)Tanezumab第III期試驗(yàn)的合作。輝瑞預(yù)計(jì)將從該公司獲得2億美元的預(yù)付款。

       2017年1月，禮來的子公司Elanco Animal Health完成了對(duì)勃林格殷格翰獸藥有限公司（Boehringer Ingelheim Vetmedica,Inc）的美國貓、狗和狂犬病疫苗組合的收購[15]。

       2017年3月，禮來又以9.6億美元收購CoLucid Pharmaceuticals，特別是獲得了已進(jìn)入臨床后期的偏頭痛治療候選藥物lasmiditan[16]。

       2017年8月，禮來與日本塞諾基公司共同授權(quán)其產(chǎn)品varespladib給Ophirex，用于后者的新型蛇咬毒蛇治療項(xiàng)目[17]。

       這一階段的收購、并購等業(yè)務(wù)，與繁榮時(shí)代的動(dòng)輒收購整個(gè)公司的模式不同，著重于對(duì)重點(diǎn)價(jià)值資產(chǎn)的精準(zhǔn)收購或者聯(lián)合開發(fā)。這樣，既降低了收購成本，也更加靈活，避免了收購資產(chǎn)在未來成為歷史包袱。

       05

       小結(jié)

       從其創(chuàng)立到如今作為全球制藥巨頭的地位，禮來的旅程一定是非常了不起的。

       伴隨著對(duì)以患者為中心的護(hù)理、科學(xué)卓越和開創(chuàng)性研究的堅(jiān)定承諾，禮來改變了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的面貌。通過其胰島素生產(chǎn)、開創(chuàng)性的心理健康治療和戰(zhàn)略合作等開拓性里程碑，禮來繼續(xù)塑造著醫(yī)療保健的未來。

       展望明天，禮來在可預(yù)見的未來，將會(huì)繼續(xù)引領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)新。