腫瘤、自免管線頻頻BD，康諾亞實(shí)現(xiàn)盈利的“生意經(jīng)”？

       站在風(fēng)口上，豬都會(huì)飛起來。同理，如果做的創(chuàng)新藥是站在巨大市場空間的風(fēng)口上，便能達(dá)到事半功倍的效果。

       例如，康諾亞布局了腫瘤和自身免疫這兩個(gè)體量最大的疾病市場，盡管目前還未能通過藥物上市銷售取得收入，但已經(jīng)憑借對(duì)外授權(quán)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了盈利。

       康諾亞實(shí)現(xiàn)盈利的“生意經(jīng)”：半數(shù)管線對(duì)外授權(quán)

       通過對(duì)外授權(quán)產(chǎn)品提前獲得產(chǎn)品收入、快速回籠現(xiàn)金流的模式，是Biotech的融資策略，也是康諾亞的商業(yè)化策略之一。

       目前，康諾亞在研的9種候選藥物已有一半對(duì)外授權(quán)，合作方包括諾誠健華、石藥集團(tuán)和阿斯利康，使其在未有產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的情況下，連續(xù)多年獲得收入并實(shí)現(xiàn)扭虧為盈。

       回看往年業(yè)績，2021年康諾亞實(shí)現(xiàn)總營收1.1億元，其中0.7億元是石藥集團(tuán)就自免產(chǎn)品CM310的國內(nèi)權(quán)益支付的首付款，0.4億元來自諾誠健華就腫瘤產(chǎn)品CM355的合作收入。

       2021年3月，石藥集團(tuán)斥資1.7億元（包括7000萬元首付款和1億元的開發(fā)里程碑付款）向康諾亞引進(jìn)了CM310治療中重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系統(tǒng)疾病的國內(nèi)權(quán)益。

       同年11月，雙方再度“牽手”合作?？抵Z亞將CM326在中重度哮喘和COPD等呼吸系統(tǒng)疾病的中國權(quán)益（不包括香港、澳門及臺(tái)灣地區(qū)）授予石藥，將獲得后者支付的1億元首付款及根據(jù)開發(fā)進(jìn)度支付的最高1億元開發(fā)里程碑付款。

       2022年上半年，康諾亞再次實(shí)現(xiàn)總營收1億元，正是獲得了石藥集團(tuán)為引進(jìn)自免產(chǎn)品CM326支付的首付款，同時(shí)實(shí)現(xiàn)歸母凈利潤545.4萬元，同比扭虧為盈。

       2023年上半年，康諾亞不僅將BD合作推向更高潮，還交出了更為亮眼的成績單：實(shí)現(xiàn)總營收3.27億元，同比大幅增長227%，主要為向阿斯利康授權(quán)腫瘤在研產(chǎn)品CMG901的首付款收入，歸母凈利潤0.47億元，同比增長7倍。

       2023年2月，康諾亞把CMG901的獨(dú)家全球開發(fā)權(quán)益授予阿斯利康，由此將獲得最高可達(dá)12億美元的交易總額（包括6300萬美元的首付款，在達(dá)成若干開發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，支付最多11.25億美元的額外潛在付款）。

       管線布局策略：一手自身免疫、一手腫瘤

       BD交易頻現(xiàn)，讓康諾亞儲(chǔ)備了充沛現(xiàn)金流，以反哺豐富的產(chǎn)品管線。

       截至2023年6月30日，康諾亞的現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物、短期理財(cái)合計(jì)29.79億元，較2022年底減少1.97億元（主因研發(fā)開支和產(chǎn)能建設(shè)的CAPEX投入），資金使用率較高，能夠支持公司的長期研發(fā)和各項(xiàng)經(jīng)營活動(dòng)。

       管線方面，康諾亞擁有9種臨床階段及臨床試驗(yàn)申請準(zhǔn)備階段的候選藥物處于內(nèi)部研發(fā)階段，包含TSLP、MASP2、 GPC3、CCR8等多個(gè)創(chuàng)新靶點(diǎn)。其中，自免管線有3款在研產(chǎn)品，包括核心產(chǎn)品CM310及CM326、CM338，研發(fā)進(jìn)度均處國產(chǎn)同類藥物前三；腫瘤管線有6款在研產(chǎn)品，包括CMG901、CM355、CM369等。

       在所有管線中，研發(fā)進(jìn)展最快的是自免產(chǎn)品CM310。

       CM310是一種針對(duì)白介素4受體α亞基（IL-4Rα）的高效、人源化抗體，也是首 個(gè)國產(chǎn)且獲得國家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)申請批準(zhǔn)的IL-4Rα抗體，已布局5項(xiàng)適應(yīng)癥，其中治療成人中重度特應(yīng)性皮炎（AD）已于2023年3月完成Ⅲ期臨床研究的數(shù)據(jù)揭盲，預(yù)期2023年底提交上市申請。

       另外，CM310用于治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉（預(yù)計(jì)2024H1申報(bào)NDA）、哮喘適應(yīng)癥已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段，針對(duì)兒童及青少年特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎也均已處于Ⅱ期臨床。

       根據(jù)CM310治療中重度AD的III期臨床結(jié)果顯示，CM310組治療16周時(shí)，達(dá)到EASI-75的受試者比例為66.9%，達(dá)到IGA評(píng)分為0或1分（IGA 0/1，即皮損完全清除或基本清除）且較基線下降≥2分的受試者比例為44.2%，均優(yōu)于安慰劑組（分別為25.8%及16.1%），且安全性特征良好。

       競品方面，目前國內(nèi)僅有賽諾菲的度普利尤單抗獲批上市。2023年前三季度，度普利尤單抗實(shí)現(xiàn)全球銷售額高達(dá)77.25億歐元，全年有望突破百億歐元大關(guān)。

       面對(duì)如此巨大的市場空間，國產(chǎn)在研IL-4Rα單抗已有近10款，涉及康方生物、三生國健、智翔金泰和恒瑞醫(yī)藥等，競爭較為激烈，進(jìn)度上康諾亞稍稍領(lǐng)先，且CM310定位為度普利尤單抗的“Me better”產(chǎn)品。

       另一款自免產(chǎn)品CM326，是中國首 個(gè)及世界第三個(gè)獲批臨床的國產(chǎn)TSLP抗體，競爭格局良好，布局了4項(xiàng)適應(yīng)癥。其中，中重度AD和慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應(yīng)癥已開展II期臨床，由石藥集團(tuán)負(fù)責(zé)推進(jìn)的COPD、哮喘適應(yīng)癥也分別處于臨床Ⅰ期、Ⅱ期階段。

       CM338是一種針對(duì)甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2 (MASP-2)的高效、人源化拮抗性抗體，于2023年3月啟動(dòng)了治療免疫球蛋白A腎?。╨gAN）的Ⅱ期臨床研究，進(jìn)度上同靶點(diǎn)全球第二、中國 第一。

       腫瘤管線覆蓋單抗、雙抗、ADC藥物類型

       除自免管線外，腫瘤管線也是康諾亞的重頭戲之一，涉及單抗、雙抗和ADC等藥物類型。其中，臨床進(jìn)度最快的是靶向Claudin 18.2的ADC藥物CMG901。

       Claudin 18.2是癌癥治療的理想靶點(diǎn)，在胃癌、胰腺癌及其他實(shí)體瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)率，而CMG901是全球首 個(gè)獲批進(jìn)入臨床的Claudin 18.2 ADC藥物。

       此前，CMG901治療復(fù)發(fā)/難治性胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌獲FDA授予快速通道資格及孤兒藥資格，并獲藥審中心授予突破性治療藥物認(rèn)定，用于治療經(jīng)一線及以上治療失敗或不能耐受的Claudin 18.2陽性晚期胃癌。

       目前，CMG901已完成治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床研究。根據(jù)I期結(jié)果顯示，89例可評(píng)估的Claudin 18.2陽性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者在三個(gè)劑量組的確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為33%，確認(rèn)的疾病控制率（DCR）為70%。其中，2.2mg/kg劑量組確認(rèn)的ORR為42%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為4.8個(gè)月，對(duì)比現(xiàn)有后線治療藥物具有潛在的優(yōu)勢。

       據(jù)國信證券和海通國際的研報(bào)顯示，對(duì)比呋喹替尼、阿帕替尼等小分子抑制劑或雷莫西尤單抗，CMG901展示出初步的生存期和響應(yīng)率數(shù)據(jù)有一定的優(yōu)勢。而且，肩對(duì)肩比較不同療法的數(shù)據(jù)，對(duì)比目前2L胃癌標(biāo)準(zhǔn)療法（雷莫西尤單抗+紫杉醇），CMG901的最 佳ORR（61%）約為標(biāo)準(zhǔn)療法（28%）的2倍。

       另外，全球進(jìn)入臨床階段的十幾款Claudin18.2 ADC均在I期或II期臨床的早期階段，整體進(jìn)度相差不大，涉及榮昌生物、科倫博泰、信達(dá)生物和德琪醫(yī)藥等?？抵Z亞目前處于I/II期，全球研發(fā)進(jìn)度排名前三。

       CM313是中國首 個(gè)獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)的國產(chǎn)CD38抗體，目前布局的適應(yīng)癥包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Ib/IIa期臨床）、復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM，I期臨床）的數(shù)據(jù)。根據(jù)I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，截至2022年10月10日，29例RRMM患者進(jìn)行了至少一次基線后療效評(píng)價(jià)，ORR為34.5%，mPFS為132天。

       競品方面，全球僅有2款CD38單抗獲批上市，其中只有強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗在中國獲批，而布局CD38單抗的國內(nèi)藥企僅有天境生物等少數(shù)幾家。

       另一款靶向CCR8的單抗藥物CM369，是康諾亞與諾誠健華共同開發(fā)的一種潛在同類首 創(chuàng)藥物，可作為單一療法或聯(lián)合其他療法用于治療各種癌癥，目前正在開展I期臨床試驗(yàn)。

       此外，康諾亞還基于自身新型T細(xì)胞重定向平臺(tái)（nTCE）孵化出三款CD3雙抗藥物，包括CM355（CD20xCD3雙抗）、CM336（BCMAxCD3雙抗）、CM350（GPC3xCD3雙抗）。其中，CM355是公司與諾誠健華共同開發(fā)的用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的雙抗產(chǎn)品，可通過單藥或聯(lián)用的方式給藥，目前正在中國開展I/II期臨床試驗(yàn)。

       在CD20xCD3雙抗的布局上，以羅氏、艾伯維等外資藥企最為積極，國內(nèi)藥企布局較少，涉及再鼎醫(yī)藥、嘉和生物和君實(shí)生物等，多數(shù)均處于臨床早期階段。

       另外，CM336正在開展治療多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床研究，同類競品中強(qiáng)生和輝瑞已開展III期臨床，國內(nèi)藥企中僅有智翔金泰、岸邁生物等幾家布局；CM350正在開展治療實(shí)體瘤，尤其是肝細(xì)胞癌（HCC）的I期臨床研究。

       結(jié)語

       總體來看，雖然康諾亞的研發(fā)管線多數(shù)仍處于臨床早期階段，但都屬于差異化的創(chuàng)新管線，市場競爭并不激烈，而且已經(jīng)憑借對(duì)外授權(quán)提前獲得產(chǎn)品收入并實(shí)現(xiàn)了盈利。

       除對(duì)外授權(quán)外，康諾亞也在為自主商業(yè)化推進(jìn)做好準(zhǔn)備，位于成都的生產(chǎn)基地產(chǎn)能總計(jì)已達(dá)18600升，同時(shí)商業(yè)化團(tuán)隊(duì)人員也在陸續(xù)到位，為臨近上市的CM310打下良好基礎(chǔ)。