中國(guó)疫苗生產(chǎn)基地正式開(kāi)工，Moderna急尋下一個(gè)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)

       11月6日，疫苗巨頭Moderna在中國(guó)的首 個(gè)藥廠“美德納中國(guó)研發(fā)生產(chǎn)總部項(xiàng)目”，正式在上海閔行莘莊工業(yè)區(qū)開(kāi)工建設(shè)。據(jù)悉，該項(xiàng)目工業(yè)用地面積269.58畝，總投資約36億人民幣，是截至目前全國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域最大投資額的標(biāo)桿性外資項(xiàng)目。

       Moderna在中國(guó)的投資歷程

       今年4月，Moderna公司CEO斯蒂芬·班塞爾（Stéphane Bancel）在訪問(wèn)上海時(shí)表示，將加快在滬投資布局，攜手中國(guó)合作伙伴開(kāi)展研發(fā)生產(chǎn)，以制藥新技術(shù)、新產(chǎn)品更好造福廣大患者。

       今年5月，Moderna在上海閔行區(qū)注冊(cè)了一家名為“美德納（中國(guó)）生物科技有限公司”的企業(yè)，注冊(cè)資本1億美元。

       今年7月，上海市經(jīng)濟(jì)信息化委、閔行區(qū)政府與Moderna簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Moderna將根據(jù)中國(guó)市場(chǎng)需求，將現(xiàn)有研發(fā)管線在閔行區(qū)落地，并在中國(guó)進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)、申報(bào)上市和生產(chǎn)銷售。

       今年8月，Moderna在上海閔行區(qū)注冊(cè)了mRNA生產(chǎn)企業(yè)——美德納（上海）制藥有限公司，注冊(cè)資本為2.5億元人民幣。

       Moderna在國(guó)內(nèi)的一系列投資，反映了對(duì)中國(guó)醫(yī)療市場(chǎng)的信心。此次從簽訂合作協(xié)議到正式開(kāi)工建設(shè)，不過(guò)3個(gè)多月的時(shí)間，反映了在后疫情時(shí)代，Moderna急于尋找下一個(gè)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)的迫切心情。

       急于撕掉新冠疫苗標(biāo)簽的Moderna

       Moderna成立于2010年，2018年于美國(guó)納斯達(dá)克上市，總部位于美國(guó)馬薩諸塞州劍橋市。Moderna從成立之初，一直專注于mRNA藥物研發(fā)。此前新冠疫情的爆發(fā)，Moderna憑借mRNA疫苗躋身全球mRNA三大巨頭。

       2020年，Moderna在美國(guó)政府支持下全力研發(fā)mRNA疫苗，年末該款名為Spikevax的新冠疫苗獲批后，獲得了2億美元的銷售額；2021年，Spikevax出貨8億劑，銷售額高達(dá)175億美元；2022年Moderna營(yíng)收192.63億美元，同比增長(zhǎng)4.29%。在此期間，Moderna市值一度漲至1800億美元，比肩輝瑞、禮來(lái)、諾和諾德等跨國(guó)MNC。

       不過(guò)隨著新冠疫情消退，新冠紅利迅速跌落，以新冠疫苗為主要營(yíng)收的Moderna業(yè)績(jī)大跌。近日Moderna公布了今年第三季度財(cái)報(bào)，由于其支柱產(chǎn)品新冠疫苗Spikevax需求量的急劇下滑，本季度公司銷售額下降了近一半，為18.3億美元，同比降低45.5%；凈虧損36億美元，上年同期凈利潤(rùn)為10億美元。其股價(jià)今年來(lái)已下跌超50%。

       后疫情時(shí)代，Moderna亟需找到新的增長(zhǎng)點(diǎn)，同時(shí)，其希望盡快摘掉新冠的帽子，引導(dǎo)投資者從新冠疫苗轉(zhuǎn)向關(guān)注一系列其他疫苗。

       業(yè)績(jī)下滑關(guān)口，Moderna持續(xù)拓展mRNA技術(shù)邊界

       mRNA疫苗是在體內(nèi)引入編碼疾病特異性抗原的mRNA，通過(guò)宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成機(jī)制產(chǎn)生抗原，進(jìn)而觸發(fā)免疫應(yīng)答。相較于傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗保護(hù)率高，且具有在變異株上能夠快速開(kāi)發(fā)的優(yōu)勢(shì)。

       Moderna自成立以來(lái)，一直致力于開(kāi)發(fā)以mRNA技術(shù)為基礎(chǔ)的創(chuàng)新療法。如今在業(yè)績(jī)下滑關(guān)口，其仍然持續(xù)深耕mRNA賽道，向多種疾病領(lǐng)域拓展mRNA技術(shù)邊界。

       在今年9月舉行的年度研發(fā)日上，Moderna介紹了公司研發(fā)管線進(jìn)展和未來(lái)的發(fā)展方向，其中一些新的開(kāi)發(fā)項(xiàng)目引人注目。

       呼吸道病毒疫苗

       在呼吸道病毒疫苗方面，Moderna的RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗mRNA-1345已在今年10月向FDA遞交生物許可申請(qǐng)（BLA），在60歲以上老年人中開(kāi)展的Ⅲ期 ConquerRSV試驗(yàn)中，結(jié)果達(dá)到主要終點(diǎn)。此項(xiàng)臨床試驗(yàn)共入組了近3.6萬(wàn)60歲以上老年人。中期分析顯示：mRNA-1345對(duì)伴有2種及以上RSV-LRTD（RSV感染導(dǎo)致的下呼吸道疾?。┌Y狀的保護(hù)率為 83.7%，對(duì)伴有3種及以上RSV-LRTD癥狀的保護(hù)效力為82.4%，對(duì)于急性呼吸道疾病的保護(hù)效力為68.4%。Moderna已申請(qǐng)使用優(yōu)先審評(píng)券（PRV）來(lái)加速mRNA-1345的上市。

       Moderna的四價(jià)季節(jié)性流感疫苗mRNA-1010已完成III期臨床并獲得積極數(shù)據(jù)。在III期臨床P303試驗(yàn)中，與GSK的四價(jià)流感滅活疫苗Fluarix相比，mRNA-1010對(duì)于四種亞型A/H1N1、A/H3N2、B/Yamagata、B/Victoria均達(dá)到了更高的血凝抑制分析（HAI）滴度。在另外一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)中，與賽諾菲的四價(jià)流感疫苗Fluzone頭對(duì)頭對(duì)比，mRNA-1010對(duì)A/H1N1、A/H3N2、B/Victoria達(dá)到了更高的HAI滴度，對(duì)B/Yamagata達(dá)到了可比的HAI滴度。

       至此，Moderna采用mRNA技術(shù)已在新冠、RSV、流感三項(xiàng)呼吸道病毒中取得成功，后續(xù)還在探索新冠、流感和RSV的二聯(lián)苗及三聯(lián)苗的開(kāi)發(fā)，潛力管線中包含了I/II期流感/新冠、I期流感/RSV、I流感/新冠/RSV等聯(lián)合疫苗的新形式。

       潛伏病毒及其他疫苗

       在潛伏病毒及其他疫苗方面，Moderna正在推進(jìn)多款候選疫苗，涉及領(lǐng)域包括巨細(xì)胞病毒(CMV)、愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(EBV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、單純皰疹病毒(HSV)、人類免疫缺陷病毒（HIV）、諾如病毒。

       其中針對(duì)HSV的mRNA疫苗mRNA-1608已進(jìn)入III期臨床研究；針對(duì)VZV的mRNA-1468通過(guò)表達(dá)VZV糖蛋白e來(lái)降低帶狀皰疹的發(fā)病率。針對(duì)諾如病毒的多樣性，Moderna開(kāi)發(fā)了兩款多價(jià)病毒樣顆粒（VLP）疫苗mRNA-1403（三價(jià)）和mRNA-1405（五價(jià)），用于預(yù)防幼兒和老年人中最普遍的諾如病毒基因型的急性胃腸炎。目前mRNA-1403的I期臨床試驗(yàn)正在招募受試者。

       腫瘤治療mRNA產(chǎn)品

       在該領(lǐng)域，Moderna開(kāi)發(fā)了多項(xiàng)mRNA新型治療方式。其中個(gè)體化新抗原療法mRNA-4157（V940）是一款包含編碼最多34種新抗原的單一合成mRNA癌癥疫苗，由Moderna與默沙東共同開(kāi)發(fā)。在KEYNOTE-942這一IIb期臨床試驗(yàn)中，評(píng)估了mRNA-4157與默沙東的抗PD-1療法Keytruda組合，在經(jīng)手術(shù)切除高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者中的療效與安全性。結(jié)果顯示，mRNA-4157與Keytruda聯(lián)合的輔助治療在無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床有意義的改善。與單獨(dú)使用Keytruda相比，降低腫瘤產(chǎn)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)65%（HR=0.347，95% CI：0.145-0.828）?；诖藬?shù)據(jù)，F(xiàn)DA授予mRNA-4157+Keytruda組合突破性療法認(rèn)定（BTD），用以完全切除后的高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者的輔助治療。

       另一款mRNA腫瘤疫苗mRNA-2752能夠編碼三種免疫調(diào)節(jié)因子OX40L/IL-23/IL-36γ，已進(jìn)入I期臨床階段，以評(píng)估m(xù)RNA-2752單獨(dú)給藥和與PD-L1抑制劑durvalumab聯(lián)合給藥的安全性和耐受性。

       罕見(jiàn)病治療mRNA產(chǎn)品

       與許多常見(jiàn)慢性病不同，罕見(jiàn)病通常有著確切的致病機(jī)制，且往往由遺傳變異所引起，而mRNA療法的可編程性正適合用來(lái)治療這類遺傳疾病。

       Moderna針對(duì)多項(xiàng)罕見(jiàn)病領(lǐng)域開(kāi)發(fā)出了相對(duì)應(yīng)療法，其中包括甲基丙二酸血癥（MMA）、丙酸血癥（PA）、糖原累積病（GSD1A）和苯丙酮尿癥（PKU）。

       MMA是一種危及生命的罕見(jiàn)遺傳代謝病，常見(jiàn)原因是由于甲基丙二酸單酰輔酶A變位酶（MUT）缺失，導(dǎo)致體內(nèi)酸的毒性積累，引發(fā)代謝危機(jī)，并發(fā)展為多器官疾病。

       mRNA-3705是一款治療MMA的在研mRNA療法，它由編碼人類MUT的mRNA組成，來(lái)指導(dǎo)機(jī)體恢復(fù)MUT的表達(dá)。其全球I/II期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果顯示，與治療前相比，患者的年化代謝失代償事件（MDE）、頻率和該疾病相關(guān)住院率都有可能降低。

       PA是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，由于PCCA或PCCB基因突變，其編碼的丙酰輔酶A羧化酶（PCC）活性缺失，導(dǎo)致體內(nèi)丙酸及其代謝產(chǎn)物異常蓄積，引起代謝性酸中毒、高血氨、腦損害及多臟器損害。

       mRNA-3927通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒封裝兩種mRNA，分別編碼兩種蛋白亞基PCCA和PCCB，從而合成PCC。在I/II期臨床試驗(yàn)中，接受mRNA-3927治療后，患者的代謝失調(diào)事件發(fā)生率顯著下降，整體代謝失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)降低了66%。到目前為止，研究者已對(duì)超過(guò)13個(gè)患者進(jìn)行了一年以上的治療。

       總的來(lái)說(shuō)，為了更徹底的擺脫新冠疫苗企業(yè)的標(biāo)簽，Moderna圍繞mRNA技術(shù)開(kāi)拓了豐富的產(chǎn)品管線，布局深入且全面，這為其尋找新冠疫苗之后的新故事做了良好鋪墊。在新冠紅利退潮后，國(guó)內(nèi)醫(yī)療市場(chǎng)由于具有巨大的想象空間，很多布局新冠產(chǎn)品的企業(yè)選擇來(lái)中國(guó)市場(chǎng)投資布局。比如同樣靠新冠疫苗名聲大噪的BioNTech，今年已多次與中國(guó)生物醫(yī)藥公司合作。未來(lái)，Moderna面對(duì)的挑戰(zhàn)仍然艱巨，不過(guò)它已經(jīng)走在正確的道路上。