c-Met研發(fā)優(yōu)勢在我，國產(chǎn)發(fā)力搶占制高點

       c-Met靶點在很長一段時間內(nèi)一直都默默無聞，而多個臨床的失敗也為這個“老”靶點的研發(fā)蒙上了陰影。但隨著中國藥企的加入，關于c-Met的研發(fā)得到了很大的改觀，一方面是制藥巨頭認識到c-Met在中國市場的前景，另一方面或許也有中國Biotech推波助瀾的一份功勞。

       在越發(fā)熱鬧的c-Met競賽之中，近期又有一家中國藥企取得了突破。

       國產(chǎn)再發(fā)力

       11月16日，根據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的信息，鞍石生物全資子公司浦潤奧生物自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥伯瑞替尼腸溶膠囊獲批，適應癥為用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（Met）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

       伯瑞替尼是一款我國自主研發(fā)的高選擇性c-Met抑制劑，在多種臨床前Met異常的人類胃癌、肝癌、胰腺癌和肺癌細胞移植動物模型和人源腫瘤移植小鼠模型中顯示出強大的抑制腫瘤作用。

       此前伯瑞替尼于2021年2月被CDE納入突破性治療品種，并于2022年8月被美國FDA授予孤兒藥資格。

       伯瑞替尼此番獲批Met 14外顯子跳變NSCLC一線治療適應癥，主要是基于KUNPENG研究，該臨床試驗共納入113例患者，其中52例患者存在Met 14外顯子跳變，32.7%（17/52）的患者既往接受過晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的系統(tǒng)性治療。

       根據(jù)盲態(tài)獨立影像評估委員會（BIRC）評估的總體客觀緩解率（ORR）為75.0%，中位持續(xù)緩解時間（mDoR）為15.9個月，中位無進展生存期（mPFS）為14.1個月，中位總生存期（mOS）20.7個月。初治患者ORR為77.1%，經(jīng)治患者ORR為70.6%。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者、肝轉(zhuǎn)移患者、以及高齡患者（年齡≥75歲）人群均可從伯瑞替尼治療中取得獲益，ORR分別為100.0%、66.7%、85.7%。

       目前伯瑞替尼已在國內(nèi)登記8項臨床試驗，適應癥涉及非小細胞肺癌、腦膠質(zhì)瘤等。

       那么，優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)能為伯瑞替尼帶來決定性勝利嗎，國內(nèi)關于c-Met靶點藥物的競爭格局又是如何？

       小分子獨領風騷

       c-Met的全稱為cellular-mesenchymal epithelial transition factor(細胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子)，為受體酪氨酸激酶家族成員，是一種多功能跨膜酪氨酸激酶，作為肝細胞 生長因子(HGF)的受體。它主要在上皮細胞中表達經(jīng)糖基化修飾和斷裂作用形成成熟受體蛋白c-Met。c-Met的結(jié)構由α鏈和β鏈通過二硫鍵連接組成，分為胞外域、跨膜螺旋結(jié)構域和胞內(nèi)域。

       c-Met信號通路對胚胎發(fā)育和產(chǎn)后器官再生期間的侵襲性生長具有關鍵作用。通常成人只有在傷口愈合和組織再生的過程中c-Met信號通路才被完全激活，但腫瘤c-Met信號通路能被癌細胞頻繁激活，促使腫瘤形成、侵襲性生長和轉(zhuǎn)移。

       據(jù)研究，c-Met信號通路在多種類型的實體瘤中均存在異常調(diào)節(jié)的現(xiàn)象，并且在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，口腔鱗癌的形成、生長、轉(zhuǎn)移，乳腺癌、卵巢癌和胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移，以及肝癌、肺癌和胰腺癌等的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。

       早在1984年，c-Met靶點就被人類發(fā)現(xiàn)，但直到2020年首 款真正意義上的用于治療Metex14突變的靶向藥物卡馬替尼才被批準上市。

       關于c-Met研究進展緩慢的一個主要原因是歐美國家Met突變患者基數(shù)有限，全球每年新增肺癌患者220萬人，我國是最主要的市場，每年新增患者數(shù)81萬人，占總患者人數(shù)的36.8%，為最大患病人群。

       另外，c-Met靶點患者預后較差，因此重點布局這一市場的國際巨頭企業(yè)只有零星幾家。

       目前，針對c-Met通路的治療策略主要包括靶向Met基因的小分子TKIs和大分子藥物。其中小分子TKIs可分為多激酶抑制劑和單靶點高選擇性抑制劑，前者包括克唑替尼、卡博替尼，后者包括特泊替尼、賽沃替尼、卡馬替尼。

       嚴格意義上說，多靶點的酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼才是第一款獲批用于治療Metex14突變的靶向藥物，但由于副作用較高，整體療效并不理想，因此克唑替尼并不能稱得上是一款真正針對c-Met靶點的藥物。

       卡馬替尼

       卡馬替尼是一種口服的小分子c-Met激酶抑制劑，專門針對攜帶Met外顯子14跳躍突變（Metex14突變）的NSCLC患者設計，由Incyte公司首次發(fā)現(xiàn)，后由諾華在2009年獲得了其研發(fā)和推廣的許可，已于2020年5月在美國FDA的加速批準。研究結(jié)果顯示，在28例初治患者中，經(jīng)卡馬替尼治療后的客觀緩解率（ORR）達68%；在69例經(jīng)治患者中，ORR達41%。

       賽沃替尼

       賽沃替尼是一種口服的高選擇性小分子Met-TKI，由和黃醫(yī)藥研發(fā)，是我國首 個獲批的特異性靶向Met激酶的小分子抑制劑，可選擇抑制Met激酶的磷酸化，對Met外顯子14號跳躍突變的腫瘤細胞增殖有明顯的抑制作用。在一項臨床試驗中，IRC評估的ORR達42.9%，疾病控制率（DCR）達82.9%，中位總生存期為12.5個月。2021年6月，賽沃替尼獲批上市。

       特泊替尼

       特泊替尼（Tepotinib）是由德國默克開發(fā)的一種口服小分子Met抑制劑，最早于2020年3月由日本厚生勞動省批準上市，于2021年2月獲得美國FDA加速批準上市，用于治療Met外顯子14（Metex14）跳躍突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者，這是首 個被批準用于治療這類肺癌患者的口服Met抑制劑。臨床數(shù)據(jù)顯示，特泊替尼在初治患者和經(jīng)治患者中均達到43%的客觀緩解率，中位緩解持續(xù)時間（DOR）分別為10.8個月和11.1個月。

       谷美替尼

       谷美替尼是一款口服強效、高選擇性小分子Met抑制劑，由海和藥物和上海藥物所合作開發(fā)，于2023年3月獲批用于具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（Met）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療。臨床數(shù)據(jù)顯示，谷美替尼的ORR為66%，DCR為84%，中位總生存期為17.3個月。

       從以上獲批的諸多藥物我們也可以發(fā)現(xiàn)，目前c-Met靶點藥物均為小分子抑制劑，在大分子研發(fā)方面似乎有些遜色，但是不著急，諸多正在路上的項目似乎有望實現(xiàn)突破。

       多條技術路線齊發(fā)

       強生的Amivantamab（埃萬妥單抗，商品名：Rybrevant）很早就展現(xiàn)出備受矚目的特質(zhì)，2021年5月，埃萬妥單抗就獲得美國FDA的加速批準，用于治療患有EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

       這是全球范圍內(nèi)首 個獲批上市的EGFR/c-Met雙抗。

       2023年下半年以來，埃萬妥單抗的多個臨床試驗相繼得到積極成果，包括聯(lián)合化療（卡鉑-培美曲塞）治療新診斷的EGFR外顯子20插入突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的驗證性III期PAPILLON研究、聯(lián)合Lazertinib與化療治療奧希替尼耐藥的III期MARIPOSA-2研究、聯(lián)合Lazertinib頭對頭奧希替尼治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的III期MARIPOSA研究。

       這些積極的成果展示了EGFR/c-Met雙抗在肺癌領域的潛力，也為國內(nèi)外參與布局的藥企注入了強心劑，一掃羅氏的c-Met單抗Onartuzumab和安進Rilotumumab臨床失敗的陰霾。

       國際方面，手握第一代和第三代EGFR-TKI的阿斯利康走在最前面，布局有EGFR/c-Met雙抗ADC藥物AZD9592、靶向EGFR/c-Met的放射偶聯(lián)藥物FPI-2068等；雙抗以外，c-Met ADC藥物正在成為下一個研發(fā)熱點，全球已有15款靶向c-Met ADC藥物在研，艾伯維研發(fā)的Teliso-v進度最快，已進入臨床III期階段。

       國內(nèi)方面，包括岸邁生物、貝達藥業(yè)、瀚森制藥、豪森制藥、嘉和生物對EGFR/c-Met展開了雙抗甚至是三抗的布局；單抗方面，復宏漢霖的HLX55目前處于臨床Ⅰ期；ADC方面，恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1403是國內(nèi)首 個進入臨床階段的c-Met ADC在研新藥，榮昌生物的c-Met ADC RC108也于2022年12月獲得美國FDA臨床試驗許可。

       結(jié)語

       如果從全球范圍內(nèi)c-Met靶點的研發(fā)格局看，中國不管從種類的豐富程度，還是研發(fā)進度來看，都走在了第一梯隊，這點非常值得欣慰。然而，由于c-Met基因的擴增和過表達、c-Met突變以及旁通路激活等耐藥機制的出現(xiàn)，以及存在嚴重不良反應等諸多問題，也成了c-Met前進路上必須克服的障礙，各大藥企的研發(fā)之路仍然十分漫長。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關注。