從解決問(wèn)題到定義問(wèn)題：重磅藥物崛起的必經(jīng)之路

       短短幾年時(shí)間，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展超乎了所有人的想象。

       這并不奇怪。從任何行業(yè)的發(fā)展經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，我們對(duì)于一個(gè)確定有解的問(wèn)題，研究起來(lái)已經(jīng)頗為得心應(yīng)手。這也是醫(yī)藥行業(yè)在過(guò)去幾年突飛猛進(jìn)的原因。

       但是，我們要想從創(chuàng)新藥大國(guó)向創(chuàng)新藥強(qiáng)國(guó)邁進(jìn)，僅僅具備“解決問(wèn)題”的能力是不夠的。中國(guó)創(chuàng)新藥需要攀越的下一座高山，是提出問(wèn)題的能力。

       這涉及藥企研發(fā)層面的策略抉擇。所謂研發(fā)實(shí)際上涉及兩個(gè)完全不同的步驟：Research&Development。

       研究是設(shè)計(jì)出一款更優(yōu)秀的分子，而開(kāi)發(fā)則是如何通過(guò)藥物機(jī)制研究，制定差異化開(kāi)發(fā)策略，率先拓展更多有價(jià)值的適應(yīng)癥，以此改寫(xiě)甚至定義某一疾病治療秩序，成為臨床未滿足需求的解。

       一家藥企要想立足全球，不僅需要在R層面做得更好，更需要在D層面更強(qiáng)。大藥廠幾乎都是D的高手，比如O藥和K藥上市時(shí)間差不多，但因?yàn)榕R床開(kāi)發(fā)的設(shè)計(jì)和路線選擇，K藥已經(jīng)遙遙領(lǐng)先。

       這就是提出問(wèn)題的價(jià)值。對(duì)于藥企而言，找到一個(gè)目前沒(méi)有解的問(wèn)題，而這個(gè)答案又很有價(jià)值，也將成為自身更為深厚的壁壘。這正是國(guó)內(nèi)藥企需要進(jìn)步的地方。

       當(dāng)然，一切并非遙不可及。如今，兼具“R、D”能力的藥企，在國(guó)內(nèi)也開(kāi)始出現(xiàn)。某種程度上，亞盛醫(yī)藥與上市兩周年的奧雷巴替尼（耐立克）發(fā)展之路，就給了我們一個(gè)很好的觀察窗口。

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       解決問(wèn)題的價(jià)值

       在商業(yè)世界，一個(gè)符合大眾認(rèn)知的常規(guī)創(chuàng)業(yè)路徑，是瞄準(zhǔn)切實(shí)存在的問(wèn)題，用技術(shù)帶來(lái)更好的產(chǎn)品從而解決問(wèn)題，就能撬動(dòng)巨大的商業(yè)價(jià)值。

       這也是創(chuàng)新藥領(lǐng)域的真理：當(dāng)一款藥物，能夠?qū)崒?shí)在在解決臨床需求，就能實(shí)現(xiàn)超乎想象的回報(bào)。上市剛剛兩周年的奧雷巴替尼，其發(fā)展軌跡正在論證著這一點(diǎn)。

       2021 年 11 月，奧雷巴替尼獲批上市，成為國(guó)內(nèi)唯一針對(duì)T315I突變的慢性髓細(xì)胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）成年患者的藥物。

       解決了該類患者無(wú)藥可用的問(wèn)題，上市僅兩年的奧雷巴替尼，已走過(guò)銷售爬坡階段，迅速放量。

       一季度由于醫(yī)保調(diào)整增長(zhǎng)放緩，但上半年奧雷巴替尼依然取得了可觀的增長(zhǎng)業(yè)績(jī)，銷售額為1.08億元，同比增幅為37%。

       分拆來(lái)看，奧雷巴替尼二季度銷售額同比增長(zhǎng)153%，盒數(shù)同比增長(zhǎng)560%。由此，我們不難得出一個(gè)結(jié)論：

       在醫(yī)保放量效應(yīng)明顯的情況下，奧雷巴替尼在T315I突變CML患者領(lǐng)域的增長(zhǎng)潛力才剛剛釋放。

       而日前新適應(yīng)癥的獲批，又為奧雷巴替尼帶來(lái)了第二增長(zhǎng)曲線。

       奧雷巴替尼的第二個(gè)適應(yīng)癥，是用于治療對(duì)一代和二代酪氨酸激酶抑制劑耐藥和/或不耐受的慢性髓細(xì)胞白血病慢性期成年患者，跳出了此前僅適用于T315I突變患者的局限性。

       在耐藥CML領(lǐng)域，T315I突變占比有限。此次新適應(yīng)癥的上市，能夠使得奧雷巴替尼針對(duì)的患者群體規(guī)模擴(kuò)大3-4倍。

       患者群體規(guī)模的擴(kuò)充，無(wú)疑進(jìn)一步保證了奧雷巴替尼后續(xù)增長(zhǎng)的動(dòng)力。很顯然，在解決問(wèn)題的基礎(chǔ)上，奧雷巴替尼創(chuàng)造了明確的價(jià)值。

       / 02 /

       定義問(wèn)題的潛能

       正如上文所說(shuō)，“解決問(wèn)題”往往只是崛起的第一步，“定義問(wèn)題”是藥企們需要攀越的下一座高山。

       以T315I突變患者群體為起點(diǎn)的BCR-ABL TKI，定義問(wèn)題的核心本質(zhì)是，如何確立自己在腫瘤治療領(lǐng)域的站位。該領(lǐng)域的FIC藥物Ponatinib，當(dāng)前在海外上市的適應(yīng)癥為3個(gè)，分別為：

       至少對(duì)2種既往TKI具有耐藥性或不耐受性的CP-CML患者；

       T315I陽(yáng)性CML和 Ph+ ALL患者；

       無(wú)其他TKI指征的AP、BP-CML或Ph+ALL 。

       可以看到，雖然Ponatinib跳出了T315I突變患者群體的限制，但是在其它適應(yīng)癥的使用均處于極為靠后的位置，這嚴(yán)重限制了其商業(yè)價(jià)值。

       而奧雷巴替尼希望改變這一現(xiàn)狀。

       在CML領(lǐng)域，奧雷巴替尼大概率能夠更進(jìn)一步。根據(jù)臨床探索來(lái)看，奧雷巴替尼不僅會(huì)成為一代、二代TKI耐藥患者的解決方案，同時(shí)對(duì)第三代BCR-ABL TKI Ponatinib以及變構(gòu)抑制劑Asciminib耐藥的群體依然有效。得益于療效優(yōu)勢(shì)，相比于Ponatinib、Asciminib，奧雷巴替尼具有覆蓋更廣泛人群的潛力。

       在實(shí)現(xiàn)治療領(lǐng)域“拓圈”方面，奧雷巴替尼也有更大的野心。

       在費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）領(lǐng)域，奧雷巴替尼正在沖擊一線療法。

       今年7月，奧雷巴替尼聯(lián)合化療對(duì)比伊馬替尼聯(lián)合化療，治療新診斷的費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）ALL患者的注冊(cè)Ⅲ期研究，正式獲得CDE許可。

       奧雷巴替尼還在探索聯(lián)合“Bcl-2抑制劑+化療”治療Ph+ALL的可能性。

       可以理解，ALL是白血病發(fā)病率最高的亞型，占比約50%，而Ph+ALL占ALL患者群體比重的30%左右，兩個(gè)適應(yīng)癥的患者群體規(guī)模龐大，市場(chǎng)潛力空間較大。

       目前，全球Ph+ALL患者均需要更為有效的新療法。例如，Ph+ALL患者存在復(fù)發(fā)率高、無(wú)病生存期短、預(yù)后差等痛點(diǎn)，國(guó)內(nèi)甚至沒(méi)有正式批準(zhǔn)治療一線Ph+ALL的TKI藥物，這為奧雷巴替尼留出了空間。

       作為一項(xiàng)高投入、長(zhǎng)周期、風(fēng)險(xiǎn)大的事業(yè)，創(chuàng)新藥企的很多問(wèn)題，都可以歸結(jié)為“能創(chuàng)造多大價(jià)值”的問(wèn)題。

       亞盛醫(yī)藥的選擇，無(wú)疑是希望通過(guò)對(duì)奧雷巴替尼的“不斷重新定義”，以創(chuàng)造出更大的潛能。雖然奧雷巴替尼未來(lái)的潛能還需要時(shí)間的驗(yàn)證，但僅僅將其定義為“第三代BCR-ABL TKI”，或許是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

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       靜待時(shí)間的沉淀

       當(dāng)然，研發(fā)是不可分割的。一切價(jià)值創(chuàng)造的基礎(chǔ)，都是建立在既有R又有D的層面上。

       奧雷巴替尼也是如此。其所具備的不斷定義問(wèn)題的野心，某種程度上是由其全球BIC的潛力所支撐的。相較于全球同類藥物，奧雷巴替尼具有顯著的優(yōu)勢(shì)。

       在療效方面，奧雷巴替尼治療CML-CP和CML-AP療效顯著，通過(guò)CrossTrial對(duì)比可發(fā)現(xiàn)，McyR和MAHR較Ponatinib和Asciminib 更高。雖然并非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)，但奧雷巴替尼多項(xiàng)臨床連續(xù)六年入選ASH口頭報(bào)告，“六連冠”的戰(zhàn)績(jī)也側(cè)面說(shuō)明了其潛力。

       而在安全性方面，奧雷巴替尼也更具優(yōu)勢(shì)。奧雷巴替尼的AE主要是血液學(xué)毒性，易于處理，而Ponatinib存在血管閉塞、心力衰竭和肝毒性等事件，曾一度撤市，后添加黑框警告重新上市銷售。

       “R”層面帶來(lái)的療效和安全性優(yōu)勢(shì)，讓奧雷巴替尼能夠在“D”層面走得更遠(yuǎn)，拓展更多有價(jià)值的適應(yīng)癥，以成為臨床未滿足需求的解。

       根據(jù)奧雷巴替尼將在2023 ASH年會(huì)上展示3聯(lián)療法最新數(shù)據(jù)，Ph+ALL的2期臨床中入組的31例患者，在第一個(gè)周期結(jié)束時(shí)均達(dá)到完全緩解，且沒(méi)有出現(xiàn)TLS或治療相關(guān)死亡。

       而針對(duì)Ponatinib、Asciminib耐藥的患者群體，奧雷巴替尼也擁有明確的治療效果。

       在一項(xiàng)針對(duì)既往接受過(guò)深度治療/難治性CML和Ph+ALL患者的臨床研究中，奧雷巴替尼針對(duì)Ponatinib治療失敗的患者，CCyR率和MMR率分別為53%和38%；針對(duì)Asciminib治療失敗的患者，CCyR率和MMR率分別為43%和38%。

       與此同時(shí)，奧雷巴替尼還具有更大的經(jīng)濟(jì)效益。在給藥方面，奧雷巴替尼為每?jī)商旖o藥一次，而Ponatinib用法用量為每日一次，Asciminib甚至是每日須用藥兩次。

       給藥次數(shù)差距帶來(lái)的患者用藥成本差距巨大。例如，針對(duì)T315I突變CML患者，奧雷巴替尼劑量為“40mg、每?jī)商煲淮?rdquo;，Asciminib則需要“200 mg、每天兩次”。后者的潛在用藥成本會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于奧雷巴替尼。

       很顯然，在“R、D”綜合加持下，奧雷巴替尼具備走向全球的實(shí)力，未來(lái)的天花板值得期待。

       業(yè)界預(yù)測(cè)，諾華的Asciminib的銷售峰值將會(huì)超過(guò)10億美金，在療效、安全性和成本都更具優(yōu)勢(shì)的奧雷巴替尼，無(wú)疑給市場(chǎng)留下了更大的遐想空間。

       當(dāng)然，這一過(guò)程可能需要很長(zhǎng)時(shí)間，尤其是血液瘤適應(yīng)癥由于患者生存期的大幅延長(zhǎng)，探索周期也會(huì)被顯著拉長(zhǎng)。對(duì)于僅僅上市兩周年的奧雷巴替尼來(lái)說(shuō)，其進(jìn)展已經(jīng)足夠驚艷，市場(chǎng)對(duì)其未來(lái)也理應(yīng)抱有更大耐心與信心。

       未來(lái)，奧雷巴替尼的崛起路徑，也將激勵(lì)更多國(guó)內(nèi)藥企在R&D層面做得更好，變得更全面、更綜合。