信達生物宣布IBI351新藥上市申請（NDA）獲國家藥品監(jiān)督管理局正式受理并納入優(yōu)先審評，系中國首個遞交NDA的KRAS G12C抑制劑

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來源：美通社

2023-11-24

2023年11月24日，信達生物制藥集團宣布，IBI351的新藥上市申請已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理并納入優(yōu)先審評程序，用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌患者。

2023年11月24日，信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司宣布，IBI351（KRAS G12C抑制劑）的新藥上市申請（NDA）已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）受理并納入優(yōu)先審評程序[1]，用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌患者。IBI351是中國首個遞交NDA的KRAS G12C抑制劑，有望盡早惠及KRAS G12C突變的肺癌患者。

此次NDA獲受理并納入優(yōu)先審評是基于一項在中國開展的臨床II期單臂注冊研究（NCT05005234）結(jié)果。研究旨在評估IBI351單藥在標準治療失敗或不耐受且攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌受試者中的安全性、耐受性和療效。注冊研究結(jié)果預(yù)計在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲年會 (ESMO ASIA 2023)上公布。

廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授表示："KRAS作為最早被發(fā)現(xiàn)的癌基因之一，曾經(jīng)的"不可成藥"靶點已成為目前研發(fā)的熱門方向，雖海外已有FDA獲批的KRAS G12C靶向藥物，中國尚無相關(guān)藥物獲批上市。IBI351 作為一種特異性共價不可逆的KRAS G12C抑制劑，單藥在KRAS G12C 突變的晚期肺癌中展示出了良好的安全性和令人鼓舞的療效。我們期待該藥物遞交上市申請并納入優(yōu)先審評后，能早日讓更多KRAS G12C 突變的晚期肺癌患者獲益。"

信達生物制藥集團高級副總裁周輝博士表示："KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌患者經(jīng)標準治療進展后，現(xiàn)有治療生存時間較短，存在未滿足的臨床需求。我們很高興在信達生物高質(zhì)量高效的臨床開發(fā)推動下，IBI351作為中國首個KRAS G12C抑制劑遞交NDA獲得受理并納入優(yōu)先審評。我們將積極配合監(jiān)管機構(gòu)，希望推動該適應(yīng)癥早日獲批，惠及更多肺癌患者。我們也在繼續(xù)探索該分子單藥療法和組合療法在肺癌、結(jié)直腸癌等高發(fā)癌種領(lǐng)域的進一步開發(fā)。"

此前，IBI351單藥治療晚期實體瘤患者的 I期臨床研究結(jié)果在2023年美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR 2023）以口頭報告形式公布。

結(jié)果顯示，截至2023年2月10日，在67例非小細胞肺癌療效可評估人群中，客觀緩解率（ORR）為61.2%，疾病控制率（DCR）為92.5%。

其中，600mg BID劑量組 (RP2D推薦劑量) 呈現(xiàn)更優(yōu)的療效，在30例可評估受試者中，ORR為66.7%(20/30)，其中確認的客觀緩解率（cORR）為53.3%（16/30）。DCR為96.7%。mDOR尚未達到，6個月DOR率為75.4%（95% CI, 39.8-91.7）。mPFS為8.2個月，PFS事件數(shù)為46.7%（14/30），6個月和9個月無進展生存率分別為58.9%（95% CI, 39.0-74.3）和47.3%（95% CI, 26.1-65.8），中位隨訪時間8.1個月，數(shù)據(jù)尚未成熟。

安全性方面，截至2022年11月30日，總體耐受性良好, 各劑量組未觀察到劑量限制性毒性（DLT）事件，最大耐受量（MTD）未達到。共有94.0%（63/67）的受試者發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAEs），大部分為1-2級，最常見的TRAE為貧血、瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力、蛋白尿和膽紅素升高。31.3%的受試者發(fā)生3級以上TRAEs，無導(dǎo)致治療終止或死亡的TRAEs發(fā)生。

信達生物也在探索IBI351組合療法用于前線治療的潛力，兩項Ib期臨床研究在進行中，分別為IBI351聯(lián)合愛必妥?（西妥昔單抗注射液，EGFR單抗）、IBI351聯(lián)合達伯舒?（信迪利單抗注射液，PD-1抑制劑），用于治療攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌。

除此之外，IBI351單藥治療在晚期結(jié)直腸癌后線治療中初步顯示出優(yōu)異的療效和良好的安全性，最新研究結(jié)果在2023年美國腫瘤學(xué)會（ASCO）大會上發(fā)布，并于2023年5月被CDE納入突破性治療品種，擬用于治療至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期結(jié)直腸癌患者，成為中國首個納入突破性治療藥物、治療晚期結(jié)直腸癌的KRAS G12C抑制劑。

關(guān)于KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的病理類型，約占所有肺癌的85%。KRAS突變是NSCLC中常見的驅(qū)動基因突變，絕大多數(shù)發(fā)生在肺腺癌。KRAS突變極少與EGFR、ALK等驅(qū)動基因突變同時存在，KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者通常無法從已上市的針對上述突變或重排的多種靶向藥物中獲益，治療手段和驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者類似。該人群經(jīng)過一線標準治療進展后，可選擇的二線治療方案有限且有效率低，預(yù)后差。

關(guān)于IBI351（KRAS G12C抑制劑）

RAS蛋白家族主要分為KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。其中，KRAS是最常見的RAS蛋白亞型，近90%胰腺癌、30-40%結(jié)腸癌、15-20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)KRAS基因突變；其突變發(fā)生率大于ALK、RET、TRK基因突變總和。

作為一款高效口服新分子實體化合物，IBI351通過共價不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了IBI351對于該突變位點的高選擇性抑制效力。此外，IBI351抑制KRAS蛋白后可進而抑制下游信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，達到抗腫瘤效果。

2021年9月信達生物與勁方醫(yī)藥宣布達成全球獨家授權(quán)協(xié)議，信達生物作為獨家合作伙伴獲得IBI351（勁方研發(fā)代號：GFH925）在中國（包括中國大陸、中國香港、中國澳門及中國臺灣）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。

IBI351分別于2023年1月和2023年5月被CDE納入突破性治療品種，擬用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者和至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者。2023年11月，IBI351的新藥上市申請（NDA）被CDE正式受理并納入優(yōu)先審評程序，用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌患者。

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