PROTACs蓄勢(shì)待發(fā)，誰將成為全球首 款？

       山雨欲來風(fēng)滿樓。全球內(nèi)卷式藥品研發(fā)形勢(shì)下，PROTACs引起科研人員極大興趣。

       抑制蛋白催化活性、降解蛋白、靶向不可成藥靶點(diǎn)，種種特點(diǎn)令人垂涎欲滴。

       更具吸引人的是，全球尚未有PROTACs藥物獲批上市，誰將最 先撞線？

       01

       PROTACs作用機(jī)制及優(yōu)缺點(diǎn)

       PROTACs是近幾年研究火熱的一門領(lǐng)域，它是由三部分組成的異型雙功能分子，包括目標(biāo)蛋白（POI）的配體、E3泛素連接酶的配體以及連接這兩部分的連接鏈（圖1）[1]。

       當(dāng)PROTACs進(jìn)入體內(nèi)后可招募E3連接酶靠近靶標(biāo)蛋白，使靶標(biāo)蛋白泛素化，隨后被蛋白酶體降解。

       隨著技術(shù)的發(fā)展，目標(biāo)蛋白配體的類型也越來越多樣化，包括小分子、多肽和核苷酸等，基于肽的配體能夠選擇性地結(jié)合小分子難以靶向的POI的寬或淺口袋[1]。

       PROTACs有靶向不可成藥靶點(diǎn)、效率高和克服耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。PROTACs誘導(dǎo)的降解是形成具有泛素化能力的三元復(fù)合物，而不依賴于直接阻斷一個(gè)活躍的位點(diǎn)。因此，可以使用PROTACs降解那些有小分子結(jié)合配體，但這些小分子療效不佳的靶標(biāo)蛋白，擴(kuò)展了可成藥靶標(biāo)。

       PROTACs還具有催化作用，避免了像小分子長(zhǎng)時(shí)間占有才能發(fā)揮藥效。而且PROTACs是降解整個(gè)蛋白，可以破壞蛋白質(zhì)的酶和非酶功能（例如支架）或轉(zhuǎn)錄功能，而不是單單抑制蛋白的活性，可以克服傳統(tǒng)小分子的耐藥性。

       當(dāng)然PROTACs也有它的局限性，它的分子量大，一般口服成藥性差，為了克服這個(gè)問題，人們從靶蛋白的配體，E3泛素連接酶配體和連接鏈三部分進(jìn)行優(yōu)化，并且開發(fā)了一些前藥策略等。

       02

       最快進(jìn)展3期臨床，

       在研PROTACs藥物分析

       目前，全球藥企持續(xù)加碼PROTACs藥物，不僅包括輝瑞、艾伯維、賽諾菲等制藥巨頭，也包括一些新成立的專門開發(fā)PROTACs的公司如Arvinas、C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等，目前有大約20個(gè)降解劑進(jìn)入臨床。

       但尚未有PROTACs藥物獲批上市，其中Arvinas的降解ER的ARV-471是進(jìn)展最快的PROTAC，處于臨床3期，用于治療ER+/HER2-乳腺癌。

       Arvinas：ARV-471、ARV-110和ARV-766

       Arvinas是著名的專注于PROTACs的公司，其有三款產(chǎn)品在臨床上，包括臨床3期的ARV-471、臨床2期的ARV-110和ARV-766，除此之外，還有多款產(chǎn)品在臨床前，如靶向BCL6、AR-V7、HPK1和KRAS G12D/V的PROTACs等。

       ARV-471是由Arvinas原研的一款口服生物可利用的PROTAC，旨在特異性靶向和降解ER（雌激素受體），用于治療早期和局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者。

       2021年7月，輝瑞以支付潛在高達(dá)24億美元與Arvinas達(dá)成合作，共同開發(fā)和商業(yè)化ARV-471。

       ARV-471也是目前首 款進(jìn)入臨床3期的PROTAC，輝瑞和Arvinas于去年12月16日Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)了ARV-471的首 個(gè)三期臨床VERITAC-2試驗(yàn)（NCT05654623），用于治療晚期復(fù)發(fā)性乳腺癌。該三期臨床計(jì)劃入組561例晚期復(fù)發(fā)性乳腺癌患者，與氟維司群頭對(duì)頭對(duì)照，預(yù)計(jì)2024年初步完成。

       近期，Hamilton等人進(jìn)一步更新了在額外13個(gè)月的隨訪后1期劑量遞增數(shù)據(jù)：截至2022年11月1日，在可評(píng)估的患者中臨床獲益率（確認(rèn)完全或部分緩解或疾病穩(wěn)定24周的比率）為37%。在64例基線可測(cè)量疾病患者中，6例確診和4例未確診部分緩解[2]。

       ARV-471在所有劑量下仍然具有良好的耐受性，并在ER+/HER2-晚期乳腺癌的大量預(yù)處理患者中顯示出臨床活性，PK是劑量依賴性的，高達(dá)500 mg[2]。

       ARV-110和ARV-766是研究性口服生物可利用的PROTACs，旨在選擇性靶向和降解AR（雄激素受體），正在開發(fā)作為男性前列腺癌的潛在治療方法。在臨床前，除了具有AR突變或擴(kuò)增的腫瘤外，這兩種研究藥物在野生型腫瘤模型中都顯示出活性，這兩種藥物都是對(duì)目前可用的AR靶向療法耐藥的常見機(jī)制。

       今年ESMO會(huì)議上，Daniel Petrylak博士報(bào)道了ARV-110治療mCRPC（轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌）的1/2期臨床結(jié)果：截至2023年8月11日，1/2期研究中有153名患者每天接受420 mg ARV-110治療，AR配體結(jié)合域患者中每個(gè)PCWG3的中位rPFS為8.2個(gè)月，AR 878/875亞組的中位rPFS為11.1個(gè)月（圖2）[3]。

       在≥1個(gè)月的PSA隨訪后，36.4%和50.0%的AR配體結(jié)合域患者（n=44）以及AR 878/875亞組（n=26）中分別觀察到53.8%和65.4%的患者PSA下降≥50%和≥30%，AR L702H突變的存在大大降低了ARV-110的功效，因此ARV-110是一種可降解除L702H以外的所有AR LBD突變的降解劑。

       但是在所有AR LBD突變，尤其是AR L702H的出現(xiàn)率隨患病時(shí)間推移而增加。因此Arvinas在開發(fā)第二代AR PROTAC化合物ARV-766，ARV-766是一種泛AR PROTAC，旨在降解野生型AR和所有臨床相關(guān)的AR突變，包括L702H。

       今年ESMO會(huì)議上，Arvinas公布了ARV-766的一項(xiàng)臨床結(jié)果：ARV-766使41%帶有任何LBD突變mCRPC患者達(dá)成PSA50，并使50%攜帶ARL702H突變腫瘤mCRPC患者達(dá)成PSA50（圖3）[4,5]。

       由于ARV-766更廣泛的降解特征，預(yù)估在接受NHA療法后的患者群中，ARV-766的可治療患者群體是ARV-110的3倍。而且，ARV-766亦展現(xiàn)優(yōu)于ARV-110的耐受性數(shù)據(jù)，PFS數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2024年公布，ARV-766有可能成為mCRPC中首 創(chuàng)和同類最 佳的PROTAC。

       C4 Therapeutics：CFT1946、CFT8919以及CFT8634

       C4 Therapeutics也是國外一家著名的從事降解劑的公司，臨床上有多款降解劑，包括分子膠CFT7455和PROTACs CFT1946、CFT8919以及CFT8634（圖4）。

       CFT1946是一種基于CRBN的BRAF V600X口服生物可利用的BiDAC?降解劑（或雙功能降解激活化合物），它對(duì)BRAF V600E突變有很好的抑制活性以及選擇性，目前正處于1/2期臨床試驗(yàn)中，用于治療BRAF V600突變實(shí)體瘤，包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和黑色素瘤（圖5）[6]。

       CFT8919是由C4 Therapeutics研發(fā)的一種BiDAC降解劑，旨在有效和選擇性地對(duì)抗EGFR L858R突變的NSCLC患者。

       今年5月30日，貝達(dá)藥業(yè)與C4 Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，貝達(dá)藥業(yè)以3500萬美元取得在中國開發(fā)、制造和商業(yè)化CFT8919的權(quán)利，并可獲得前述區(qū)域以外約定比例的銷售提成。

       隨后9月份，中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）公示，C4 Therapeutics和貝達(dá)藥業(yè)已聯(lián)合遞交了1類新藥CFT8919片的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

       CFT8634是一種口服生物可利用的選擇性雙功能BRD9降解劑，在滑膜肉瘤PDX模型中顯示出劑量依賴性抗腫瘤活性。

       CFT8634的一項(xiàng)臨床1期早期結(jié)果表明：在數(shù)據(jù)截止日期（2023年8月29日）接受劑量水平遞增的CFT8634治療的32名患者中，CFT8634預(yù)處理的滑膜肉瘤和缺乏SMARCB1的腫瘤患者中顯示出可控的安全性，未觀察到與TEAE的發(fā)生率/嚴(yán)重程度有明確的劑量依賴性關(guān)系[7]。

       03

       小結(jié)

       目前，臨床在研的PROTACs藥物有20多款，涉及的靶點(diǎn)越來越多樣，包括ER、AR、EGFR、BRAF、IRAK4和BRD9等，相信不久的將來，會(huì)有首 款PROTAC藥物獲批上市。