Pamrevlumab Ⅲ期臨床接連失敗，F(xiàn)ibroGen如何打響翻身之戰(zhàn)？

       一款創(chuàng)新藥從研發(fā)立項(xiàng)到成功進(jìn)入市場，需要經(jīng)歷10到15年的時(shí)間，耗資可達(dá)數(shù)十億美元，所花費(fèi)的時(shí)間之長，成本之高，都是藥企需要面臨的挑戰(zhàn)，這也是First in Class藥物難以成功的原因。

       對于多數(shù)藥企，在創(chuàng)新藥物的未知探索之旅中，雖說失敗也是常態(tài)，但是面對接二連三的失敗和接踵而來的輿論壓力，是堅(jiān)持到底還是另辟蹊徑？今年以來，F(xiàn)ibroGen（琺博進(jìn)）就這樣的靈魂拷問中奮力前行。

       Pamrevlumab三度折戟

       2023年8月30日，F(xiàn)ibrogen宣布CTGF抗體Pamrevlumab治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)的非臥床患者的Ⅲ臨床LELANTOS-沒有達(dá)到NSAA主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，這是Pamrevlumab今年以來遭遇的的第三次臨床失敗。

       此次沒有達(dá)到NSAA總評(píng)分從基線到第52周變化的主要終點(diǎn)(安慰劑校正平均差-0.528分;95% CI -2.308 - 1.251;p = 0.5553)。在第52周從基線的變化中測量的次要終點(diǎn)，4級(jí)樓梯爬速度，10米步行/跑步測試，站立時(shí)間，失去活動(dòng)時(shí)間，以及在10米步行/跑步測試中超過10秒的患者比例也未達(dá)到。

       Pamrevlumab是FibroGen開發(fā)的一款全球首 創(chuàng)的靶向CTGF的first-in-class抑制劑，CTGF是纖維化和增殖性疾病的常見因子，疾病表現(xiàn)為持續(xù)和過度瘢痕，可導(dǎo)致器官功能障礙和衰竭。CTGF抑制劑通過抑制CTGF活性以治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）、局部晚期不可切除胰腺癌（LAPC）和杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。

       FibroGen對Pamrevlumab寄予厚望，進(jìn)行了多項(xiàng)臨床開發(fā)，包括特發(fā)性纖維化（IPF）、胰腺癌（LAPC）、杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）這3個(gè)適應(yīng)癥均到達(dá)III期臨床階段。此前，F(xiàn)DA已授予pamrevlumab孤兒藥認(rèn)定和快速通道認(rèn)定，用于治療LAPC和DMD患者，F(xiàn)DA還授予pamrevlumab罕見兒科疾病認(rèn)定，用于治療DMD患者。

       遺憾的是，Pamrevlumab各個(gè)適應(yīng)癥的研發(fā)進(jìn)入臨床III期后，開始出現(xiàn)一系列的問題，除此次治療DMD的LELANTOS-2的失敗，此前，Pamrevlumab已經(jīng)叫停了兩項(xiàng)III臨床研究。

       今年6月7日，F(xiàn)ibroGen宣布Pamrevlumab治療12歲以上非臥床杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD） Ⅲ期臨床試驗(yàn)LELANTOS-1失敗。結(jié)果顯示，與基線相比，Pamrevlumab+皮質(zhì)類固醇激素治療組并未在第52周達(dá)到上肢功能2.0（PUL 2.0）評(píng)分改善的主要終點(diǎn)。

       緊接著，6月26日，Pamrevlumab治療特發(fā)性肺纖維化的Ⅲ期臨床ZEPHYRUS-1宣告失敗，主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)均未達(dá)到，這個(gè)結(jié)果迫使FibroGen終止了另一項(xiàng)名為ZEPHYRUS-2的Ⅲ期臨床研究。

       IPF和DMD兩大適應(yīng)癥接連失敗，目前Pamrevlumab只剩LAPC一個(gè)適應(yīng)癥在推進(jìn)，根據(jù)FibroGen透露，針對LAPC的LAPIS3期研究數(shù)據(jù)將于2024年上半年出報(bào)告，同時(shí)Pamrevlumab治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的實(shí)驗(yàn)?zāi)壳斑M(jìn)展到Ⅱ/Ⅲ期階段。此外III期 LELANTOS-2 試驗(yàn)中來自DMD的門診患者的數(shù)據(jù)將于三季度公布，我們期待針對胰腺癌的LAPIS3期能帶來意外的轉(zhuǎn)機(jī)。

       裁員降本

       作為FibroGen管線的主要候選物，Pamrevlumab接二連三的Ⅲ期臨床失敗，讓FibroGen元?dú)獯髠偌由螰ibroGen唯一一款看家產(chǎn)品roxadusta（羅沙司他）因?yàn)闊o法在骨髓增生異常綜合征患者中實(shí)現(xiàn)紅細(xì)胞輸注獨(dú)立性方面與安慰劑顯著區(qū)分在今年5月的臨床Ⅲ期試驗(yàn)失敗，F(xiàn)ibroGen股價(jià)和市值遭遇重創(chuàng)，F(xiàn)ibroGen走到了低谷。

       不過，F(xiàn)ibroGen迅速采取措施進(jìn)行自救：裁員降本。

       7月19日，F(xiàn)ibroGen對外宣布了一項(xiàng)人員重組計(jì)劃：為了降低運(yùn)營成本，琺博進(jìn)將削減其美國團(tuán)隊(duì)約32%，即104名員工。

       據(jù)公告，裁員將在2024年第一季度末基本完成，將用1300萬至1500萬美元用于員工遣散費(fèi)等，剩余大部分費(fèi)用將在2023財(cái)年的第三季度產(chǎn)生，費(fèi)用支付與裁員基本可以同步完成。

       FibroGen預(yù)計(jì)，通過裁員，將節(jié)省3000萬至3500萬美元的年度費(fèi)用，目前，琺博進(jìn)的現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物等足夠支持公司開支到2026年。

       在裁員公告發(fā)布的一周后，F(xiàn)ibroGen的CEO Enrique Conterno（康特諾）宣布“因個(gè)人原因”辭職，但新的臨時(shí)首席執(zhí)行官塔那·韋蒂格接任，康特諾在過渡期將輔助塔那·韋蒂格監(jiān)督抗體Pamrevlumab III期研究的進(jìn)行。

       守住中國市場

       FibroGen創(chuàng)始于1993年，如今已走過三十年，主要關(guān)注結(jié)締組織生長因子（CTGF）和缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的生物學(xué)研究和創(chuàng)新藥物開發(fā)。2014年11月FibroGen迎來高光時(shí)刻，在納斯達(dá)克上市，目前FibroGen只有一款新藥上市羅沙司他（roxadustat）。

       2018年12月，羅沙司他全球范圍內(nèi)率先在中國獲批上市，商品名為愛瑞卓；，是第一款外資藥企研發(fā)并在中國完成全球首 發(fā)的HIF-PHI創(chuàng)新藥物，相比傳統(tǒng)腎性貧血治療藥物，HIF-PHI更有效，且僅需口服給藥，患者依從性高，藥物一經(jīng)上市，備受患者青睞。

       2019年8月，用于非透析依賴性CKD患者的貧血治療的適應(yīng)癥獲得NMPA批準(zhǔn)；2019年11月，羅沙司他通過國家醫(yī)保談判納入醫(yī)保；2021年又通過醫(yī)保降價(jià)談判降，價(jià)格降了近一半；2022年羅沙司他作為國談藥品列入“雙通道”藥品管理。

       根據(jù)琺博進(jìn)財(cái)報(bào)，經(jīng)歷醫(yī)保降價(jià)談判，羅沙司他2021年全年為營收13.17億元，同比增長約12%，銷量增長超80%；2022年銷量穩(wěn)步增長，凈銷售額為約14.6億元，成為了銷量逼近15億元的大單品。2023上半年，羅沙司他銷售10.32億元，半年就已突破10億，其中2023Q2銷售5.32億元，同比增長44%，市場前景良好。

       羅沙司他在國內(nèi)無論是申請審批，醫(yī)保談價(jià)，醫(yī)院銷售都是一路順風(fēng)順?biāo)?，在中國一定是開啟了羅沙司他的腎性貧血的“新時(shí)代”，在當(dāng)下的國內(nèi)HIF-PHI藥物領(lǐng)域獨(dú)占鰲頭。

       除了中國之外，F(xiàn)ibroGen將羅沙司他的版圖拓展到了日本、智利、歐盟等國家地區(qū)，其中日本是在2019年獲批上市，歐盟地區(qū)是2021年獲批。

       不過羅沙司他在日本和歐洲的商業(yè)化并不順利，F(xiàn)ibroGen的合作伙伴Astellas最近根據(jù)黯淡的銷售預(yù)測，日本只為羅沙司他計(jì)入了價(jià)值470億日元(合3.48億美元)的減值支出。

       另外，再加上羅沙司他由于安全性問題，一直被FDA拒之門外，因此，羅沙司他主要的銷售收入來源于中國國內(nèi)。

       但是，信立泰的恩那司他于今年6月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，隨著信立泰的入局，羅沙司他在國內(nèi)的壟斷局面被打破，未來或?qū)⒚媾R來自恩那司他的的競爭，同時(shí)，羅沙司他化合物專利、組合物專利和醫(yī)藥用途專利到期時(shí)間均為2024年6月4日，目前國內(nèi)多家企業(yè)報(bào)產(chǎn)仿制藥，未來一兩年時(shí)間，羅沙司他還將面臨來自仿制藥的沖擊。

       不過，F(xiàn)ibroGen也對此積極應(yīng)對，今年5月，F(xiàn)ibroGen宣布羅沙司他在中國進(jìn)行的又一項(xiàng)III期臨床研究取得了積極的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，該研究評(píng)估了對于正在接受化療的非髓系惡性腫瘤受試者，使用羅沙司他治療貧血的有效性和安全性。

       相信FibroGen會(huì)不遺余力持續(xù)深耕并守住中國市場。

       切入ADC領(lǐng)域

       Pamrevlumab的杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）和特發(fā)性肺纖維化（IPF）兩項(xiàng)適應(yīng)癥中遭遇后期失敗，市場開始質(zhì)疑CTGF抗體的治療前景。實(shí)際上FibroGen并不是第一家在CTGF抗體遭遇后期失敗的企業(yè)，以IPF適應(yīng)癥為例。

       IPF是一種罕見的慢性進(jìn)行性肺部疾病，患者長期預(yù)后較差，5年生存率僅為20%。自2014年兩種抗纖維化藥物吡非尼酮（Pirfenidone）和尼達(dá)尼布（Nintedanib）上市以來，還沒有任何新藥被批準(zhǔn)用于該適應(yīng)證。

       2019年，羅氏以3.9億美元預(yù)付款收購了Promedior公司獲得后者的纖維化治療產(chǎn)品組合。其中，針對IPF的資產(chǎn)zinpentraxin alfa是整筆交易的核心。當(dāng)時(shí)該藥已經(jīng)獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定。但在2022年財(cái)報(bào)中，羅氏透露，已經(jīng)停止了zinpentraxin alfa的關(guān)鍵III期試驗(yàn)。

       因此FibroGen也需要在Pamrevlumab外探索更多可能。

       除Pamrevlumab的相關(guān)臨床試驗(yàn)，F(xiàn)ibroGen表示今年底和2024年第一季度提交研究性新藥申請IND - 啟動(dòng)兩種抗體的抗腫瘤的臨床項(xiàng)目。它還預(yù)計(jì)將在明年下半年開始FG-3246在轉(zhuǎn)移性，去勢抵抗性前列腺癌中的中期臨床試驗(yàn)。

       此外，今年5月8日，F(xiàn)ibroGen宣布與Fortis合作，以高達(dá)2.8億美元引進(jìn)一款在研CD46 ADC，F(xiàn)OR46，用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）和其他CD46表達(dá)的癌癥。

       FibroGen借此切入大火的ADC賽道，只是目前CD46剛進(jìn)入I期臨床，ADC能否為FibroGen再下一城，我們拭目以待。

       對于當(dāng)下的FibroGen，路雖難走，但依舊值得期待。