近期肺炎支原體肆虐，耐藥問題卻相當(dāng)嚴峻

       肺炎支原體作為兒童和青少年社區(qū)獲得性肺炎最常見的病原體之一，是個極其難纏的家伙。由于相關(guān)治療藥物的不適當(dāng)或過度使用，我國已成為耐藥高發(fā)地區(qū)。

       隨著耐藥肺炎支原體的感染率增加，其引起的難治性及重癥發(fā)生率也逐漸升高，對整個醫(yī)療體系挑戰(zhàn)巨大。

       面對不斷上升的發(fā)病率，該如何應(yīng)對？相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)又能否經(jīng)受住考驗？

       發(fā)病率攀升

       近期，據(jù)媒體報道，北京、上海、廣州等多地兒童醫(yī)院內(nèi)科門診接診的患兒增多，主要是肺炎支原體感染。多位專家表示，肺炎支原體感染每3-5年會呈周期性流行，目前全國的肺炎支原體感染發(fā)病率都有所上升，從9月份開始，基本上都處于高峰期狀態(tài)。

       一個可能的原因是，過去三年，由于疫情防控措施，呼吸道疾病的發(fā)病率有所下降。這種情況可能導(dǎo)致免疫力不足，特別是對于兒童來說。伴隨疫情防控措施調(diào)整，今年感染人數(shù)有可能會較往年有明顯增加。

       醫(yī)學(xué)專家介紹，肺炎支原體感染后，大部分人僅為上呼吸道感染的癥狀。有一少部分人會發(fā)展為肺炎，伴有反復(fù)高燒、劇烈咳嗽，后期有明顯的咳痰，胸痛、全身肌肉酸痛、乏力、頭痛等癥狀也比較明顯，癥狀往往可持續(xù)2至3周。

       肺炎支原體是一種介于細菌和病毒之間的微生物，是最小的原核致病微生物。

       根據(jù)今年2月發(fā)布的《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》（“《指南》”）介紹，肺炎支原體肺炎是我國5歲及以上兒童最主要的社區(qū)獲得性肺炎。

       目前，肺炎支原體肺炎發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認為主要機制有兩種：

       一是肺炎支原體直接損傷和宿主異常的免疫應(yīng)答反應(yīng)。肺炎支原體侵入呼吸道，利用黏附細胞器附著于細胞表面，通過釋放氧自由基、社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素等機制造成呼吸道上皮的直接損傷。

       二是宿主對肺炎支原體感染的異常免疫應(yīng)答可通過自身免疫反應(yīng)、過敏反應(yīng)、免疫復(fù)合物形成等多種途徑導(dǎo)致肺和肺外組織的免疫損傷。

       治療方面，根據(jù)《指南》，對輕癥患兒，抗肺炎支原體治療首選仍為敏感抗生素，包括大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、新型四環(huán)素類抗菌藥物和喹諾酮類抗菌藥物。

       大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物為肺炎支原體肺炎的首選治療藥物，包括阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素和乙酰吉他霉素；新型四環(huán)素類抗菌藥物主要包括多西環(huán)素和米諾環(huán)素，是治療肺炎支原體肺炎的替代藥物，對耐藥肺炎支原體肺炎具有確切療效；喹諾酮類抗菌藥物是治療肺炎支原體肺炎的替代藥物，對耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎支原體肺炎具有確切的療效，由于存在幼年動物軟骨損傷和人類肌腱斷裂的風(fēng)險，18歲以下兒童使用屬超說明書用藥，需充分評估利弊。

       我國抗生素市場規(guī)模自“限抗令”以來便逐步萎縮，進入集采時代后，另外疊加疫情影響，各大抗生素品類規(guī)模更是遭遇斷崖式下跌。但隨著降價影響的消化，抗生素整體市場規(guī)模已經(jīng)有逐漸企穩(wěn)的走勢。那么，抗肺炎支原體治療用抗生素市場競爭格局又是如何？

       首選方案

       根據(jù)《指南》，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物為肺炎支原體肺炎的首選治療藥物。

       大環(huán)內(nèi)酯類藥物自1950年代就已問世，是目前處方最廣泛的抗菌藥物類別之一，對多種細菌具有活性。

       大環(huán)內(nèi)酯類屬于聚酮類（Polyketide）天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物，由一個大的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)組成，大多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類藥物含有通過糖基鍵連接到內(nèi)酯環(huán)的氨基糖和/或中性糖部分，通常是紅霉糖和去氧糖胺，可以連接到該環(huán)上。最常見的內(nèi)酯環(huán)通常為12、14、15或16元。大環(huán)內(nèi)酯類是抑菌劑，作用機制主要為抑制細菌生長而不是完全殺死細菌。

       第一個獲得批準的大環(huán)內(nèi)酯類藥物是紅霉素，于1952年上市。

       盡管第一代大環(huán)內(nèi)酯類顯示出優(yōu)異的抗菌活性，但它們普遍較差的生物利用度、不可預(yù)測的藥代動力學(xué)和在胃酸性pH值下的低穩(wěn)定性，促使人們尋找具有改進性能的新衍生物。于是第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物陸續(xù)被研發(fā)出來，它們是第一代天然產(chǎn)物的半合成衍生物。

       五種紅霉素衍生物相繼獲批上市：克拉霉素、地紅霉素、羅紅霉素、氟紅霉素和阿奇霉素等，其中克拉霉素和阿奇霉素在世界范圍內(nèi)銷售量較大。

       在國內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類藥物制劑市場上，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，生產(chǎn)廠家有140多家之多，前20名企業(yè)合計份額占整體市場的83.44%。

       阿奇霉素

       阿奇霉素為第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過和50s核糖體的亞單位結(jié)合及阻礙細菌轉(zhuǎn)肽過程，從而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，常作為青霉素類的替代治療藥物。1980年克羅地亞制藥公司Pliva最早發(fā)現(xiàn)了阿奇霉素，1995年首次在我國上市，之后20多年間陸續(xù)有589個國產(chǎn)制劑被批準上市。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)阿奇霉素總銷售規(guī)模12.81億元，同比下降2.53%。其中輝瑞仍舊占據(jù)最大市場份額，市占率達57.18%；東北制藥、石藥集團、通惠制藥位列國產(chǎn)前三，市占率分別為8.83%、5.53%和3.67%，前十大生產(chǎn)廠家占87.72%市場份額。

       阿奇霉素的不同劑型分別于2018年、2019年和2021年被納入集采，從總體銷售趨勢看，2020年呈現(xiàn)斷崖式下跌，銷售額下跌幅度達60.14%。

       克拉霉素

       克拉霉素是由紅霉素6位羥基選擇性甲基化制得的一種新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。由日本大正制藥研制開發(fā)，1985年授權(quán)美國雅培公司在除日本外的其他國家開發(fā)、生產(chǎn)和銷售。片劑于1990年以商品名KLACID在意大利上市，2001年獲批進入中國。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)克拉霉素總銷售規(guī)模4.77億元，同比下降4.76%。其中，恒瑞醫(yī)藥、柏賽羅藥業(yè)和雅培制藥分列前三甲，市占率分別為23.42%、14.75%和12.7%，前十大生產(chǎn)廠家占92.98%市場份額。

       克拉霉素被納入第三批國家集采，價格平均降幅達到63.42%，現(xiàn)代制藥、貝得藥業(yè)、東陽光、新華制藥中標。

       紅霉素

       紅霉素最早從放線菌屬Saccharopolyspora erythraea的分泌物中發(fā)現(xiàn)，是一種堿性抗生素，1949年在菲律賓的土壤樣本中被發(fā)現(xiàn)，1952年在荷蘭首次上市。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)紅霉素總銷售規(guī)模3.42億元，同比增長29.07%。由于上市時間久遠，目前國內(nèi)市場全部由國產(chǎn)廠家占據(jù)，其中海欣藥業(yè)、華潤三九眾益制藥和科倫藥業(yè)分列前三甲，市占率分別為18.07%、15.00%和11.11%，前十大生產(chǎn)廠家占90.39%市場份額。

       羅紅霉素

       羅紅霉素是一種半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。其作用機理與紅霉素相似，體內(nèi)抗菌作用比紅霉素強1-4倍，對革蘭陽性菌的作用較紅霉素略差，對嗜肺軍團菌的作用較紅霉素強，對肺炎衣原體、肺炎支原體、溶脲脲原體的抗微生物作用與紅霉素相仿或略強。德國制藥商赫希斯特公司于1987年首次合成了羅紅霉素，1989年進入中國。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)羅紅霉素總銷售規(guī)模2.07億元，同比下降3.41%。其中，揚子江藥業(yè)、遠大德天藥業(yè)和德國安萬特醫(yī)藥分列前三甲，市占率分別為42.48%、17.05%和13.87%，前十大生產(chǎn)廠家占93.25%市場份額。

       集采方面，2022年第七批集采納入羅紅霉素，神龍藥業(yè)、桂林南藥和科倫藥業(yè)中標，降幅較小。

       然而，近年來肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率在全球范圍內(nèi)不斷攀升，在我國尤為顯著。

       今年2月，發(fā)表在《JAMA Network》的一項meta分析對大環(huán)內(nèi)酯耐藥性肺炎支原體感染比例的全球發(fā)展趨勢進行了闡述。

       耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎支原體感染比例的全球模式呈增加趨勢，且存在地區(qū)差異。耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎支原體感染比例最高的是西太平洋區(qū)域（53.4%），其次是東南亞區(qū)域（9.8%）、美洲區(qū)域（8.4%）、歐洲區(qū)域（5.1%）和東地中海區(qū)域（1.4%）。在西太平洋地區(qū)，耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎支原體感染比例最高的是中國大陸（79.5%），其次是日本（47.3%）和中國臺灣（32.4%），最低的是澳大利亞（1.5%）。

       因此，如《指南》中的備選方案，新型四環(huán)素類逐漸成為臨床新選擇。

       替代方案

       四環(huán)素類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生或經(jīng)半合成制取的一類堿性廣譜抗生素，是快效抑菌劑，在高濃度時也具殺菌作用。

       1948年由金色鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出金霉素，1950年從土壤中龜裂鏈霉菌培養(yǎng)液中分離出土霉素，1953年在研究金霉素和土霉素結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)若將金霉素進行催化氯化脫去氯原子，可得到四環(huán)素，隨后在不含氯的培養(yǎng)基中生長的鏈霉菌菌株發(fā)酵液中分離出四環(huán)素。

       然而，天然四環(huán)素如金霉素、土霉素等，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易產(chǎn)生耐藥性。因此，新型四環(huán)素應(yīng)運而生，包括多西環(huán)素、米諾環(huán)素、依拉環(huán)素、替加環(huán)素、奧瑪環(huán)素等，其中奧瑪環(huán)素和替加環(huán)素均為第二代半合成四環(huán)素類藥物，而依拉環(huán)素是全球首 個全合成四環(huán)素抗菌藥物。新型四環(huán)素類藥物在傳統(tǒng)四環(huán)素基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改造，既優(yōu)化了抗菌活性、又減少了耐藥，在臨床上已用于多種感染疾病的治療。

       四環(huán)素類由于存在損害兒童牙釉質(zhì)發(fā)育等不良反應(yīng)，多建議8周歲以上的兒童使用，但關(guān)于兒童恒牙變色和牙釉質(zhì)發(fā)育不全的報道主要來源于使用第一代四環(huán)素的病例，而第二代四環(huán)素類如多西環(huán)素、米諾環(huán)素等與牙齒變色等不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)有限。

       多西環(huán)素

       在目前使用的四環(huán)素類藥物中，多西環(huán)素與鈣的結(jié)合力最低，有研究數(shù)據(jù)表明該藥不太可能導(dǎo)致幼兒牙齒染色等不良反應(yīng)。美國兒科學(xué)會指出，無論年齡大小，多西環(huán)素都可以在較短的時間內(nèi)（≤21天）使用?；谀壳靶乱淮沫h(huán)素類藥物的有效性和安全性數(shù)據(jù)，多西環(huán)素有可能成為治療8歲以上兒童耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎的首選。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)多西環(huán)素總銷售規(guī)模2.34億元，同比增長12.06%。其中，永信藥品工業(yè)、開封制藥和健信制藥分列前三甲，市占率分別為45.11%、12.45%和12.15%，前十大生產(chǎn)廠家占99.77%市場份額。目前多西環(huán)素尚未被納入集采。

       米諾環(huán)素

       米諾環(huán)素作為第二代的半合成四環(huán)素，自上世紀八十年代以來米諾環(huán)素進入臨床應(yīng)用至今已經(jīng)有40多年的歷史。米諾環(huán)素因抗菌效力強，仍然活躍在抗菌感染領(lǐng)域的臨床一線，在長期使用過程中患者的耐受性良好。近些年來，有關(guān)這款老藥非抗菌活性的生物學(xué)功能不斷見諸報道：新的活性包括了抗炎、抗凋亡、抑制蛋白酶水解和腫瘤的轉(zhuǎn)移以及促進神經(jīng)細胞生長的功能，這些都已經(jīng)在非傳染性疾病的實驗?zāi)Ｐ椭械玫搅俗C實。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)米諾環(huán)素總銷售規(guī)模1.63億元，同比減少9.22%。其中，瀚暉制藥占有一定市場份額，達86.98%；日本新時代藥業(yè)和?？谥扑幨姓悸史謩e為6.72%和2.85%。目前米諾環(huán)素尚未被納入集采。

       氟喹諾酮類可能對兒童骨骼發(fā)育產(chǎn)生不良影響，一般不用于18歲以下兒童。但由于氟喹諾酮類具顯著的廣譜抗菌活性，口服生物利用度高，組織滲透性強，且與其他抗菌藥不存在交叉耐藥等優(yōu)勢，具有治療耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎支原體感染或多耐藥結(jié)核菌感染的潛在優(yōu)勢，已被酌情用于兒童耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎支原體肺炎、多耐藥結(jié)核菌病的治療。

       左氧氟沙星

       我國的《氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童應(yīng)用中的專家共識》中也提出，對骨骼發(fā)育已成熟的青少年、或不能耐受大環(huán)內(nèi)酯類的≥6個月兒童社區(qū)獲得性肺炎，推薦左氧氟沙星作為替代藥物，口服用藥與靜脈劑量相同。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)左氧氟沙星總銷售規(guī)模27.53億元，同比下降28.3%。其中，揚子江藥業(yè)、浙江醫(yī)藥和科倫藥業(yè)分列前三甲，市占率分別為15.01%、9.62%和9.38%，前十大生產(chǎn)廠家占73.05%市場份額。

       2021年2月，左氧氟沙星片被納入第四批國家集中采購；2021年6月，左氧氟沙星注射液被納入第五批國家集中采購。兩次集采中，原研廠家第一三共均以報高價的方式，主動選擇出局。

       莫西沙星

       莫西沙星是第一個全球上市的第四代喹諾酮類抗菌藥物，由拜耳公司研發(fā)并于1999年在德國上市，2002年進入中國市場。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)莫西沙星總銷售規(guī)模18.81億元，同比增長5.1%。其中，拜耳、愛科制藥和紅日藥業(yè)分列前三甲，市占率分別為34.75%、13.35%和12.34%，前十大生產(chǎn)廠家占93.21%市場份額。

       莫西沙星氯化鈉注射劑是第三批集采品種，是首 個納入集采的抗菌藥物注射劑。共有4個廠家中標，分別為原研拜耳、正大天晴、美大康華康和成都正康，價格降幅較大。

       結(jié)語

       一邊是形勢嚴峻的發(fā)病率，一邊是耐藥性高企的現(xiàn)狀，對我國藥企來說，研發(fā)出新型抗生素的責(zé)任重大，時間緊任務(wù)重。我們希望看到，在擁擠的腫瘤和自免賽道之外，能有更多具有社會責(zé)任感的藥企傾情投入新型抗生素賽道。要知道，全球范圍內(nèi)，已經(jīng)超過30年沒有新作用機制的抗生素被研發(fā)出來，當(dāng)“超級細菌”來襲時，我們將面臨無藥可用的境地，那就將又是一場災(zāi)難。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。