100億升白藥市場攪局者頻現(xiàn)（最全市占率盤點）

       化療作為目前治療癌癥最重要的手段之一，但可能引起的毒副作用很多，而骨髓抑制性毒性在其中比較常見。中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的主要不良事件，是骨髓抑制性化療最嚴(yán)重的血液學(xué)毒性。減少化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本。

       因此，“升白藥”對癌癥患者的治療非常重要，經(jīng)過升級迭代，舊戰(zhàn)場已非常成熟，新戰(zhàn)場正在急速擴(kuò)容。

       國產(chǎn)迭代表現(xiàn)不俗

       中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的主要不良事件，可嚴(yán)重影響化療藥物相對劑量強(qiáng)度與既定周期，導(dǎo)致化療藥物劑量降低或治療延遲，最終難以達(dá)到預(yù)期療效；其嚴(yán)重程度、持續(xù)時間與感染，甚至死亡風(fēng)險直接相關(guān)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染等并發(fā)癥，甚至死亡的發(fā)生。

       為此，各版本專家共識和用藥指南都指出，預(yù)防或治療中性粒細(xì)胞減少癥是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本，并強(qiáng)調(diào)了重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治腫瘤放化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的有效藥物。

       CSF俗稱“升白藥”，隨著研究和技術(shù)工藝改進(jìn)，已經(jīng)進(jìn)行了三次迭代。

       第一代G-CSF為短效型產(chǎn)品，全球首 個中性粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）是非格司亭，由美國安進(jìn)公司研發(fā)。它的研發(fā)起始于1985年，當(dāng)時研究者從人膀胱癌細(xì)胞株中純化和精制得到G-CSF，由大腸桿菌表達(dá)，含有175個氨基酸，無糖基化修飾的非格司亭在人體半衰期為3.5小時，于1991年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。

       另一個是由日本Chugai Pharmaceutical開發(fā)的重組rhG-CSF產(chǎn)品來格司亭，1993年在歐洲獲準(zhǔn)上市。來格司亭是在哺乳動物細(xì)胞CHO產(chǎn)生的重組蛋白，含有174個氨基酸，并具有糖基化修飾，在人體半衰期約為3小時。通常在化療后24小時后注射，每天一次。

       第二代G-CSF為長效型產(chǎn)品，首 個長效性G-CSF培非格司亭也由美國安進(jìn)公司率先研發(fā)，于2002年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，每個化療周期注射一次。培非格司亭是在非格司亭的蛋白分子的N-端進(jìn)行了聚乙二醇化修飾（20 kD-PEG）。修飾后的培非格司亭半衰期從非格司亭的3.5小時增加到15~80小時，方便了病人的臨床使用。

       第三代G-CSF為長效和強(qiáng)效型產(chǎn)品，艾貝格司亭α目前被市場認(rèn)為是全球首 個第三代G-CSF，由億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物自主研發(fā)。由于G-CSF受體的激活必須通過G-CSF配體的雙分子聚合過程，聚乙二醇化修飾后的G-CSF和G-CSF受體的親合力降低，同時第一代和第二代重組人G-CSF都是G-CSF單分子。基于此，億一生物開發(fā)了艾貝格司亭α重組人粒細(xì)胞集落刺激因子-Fc融合蛋白（rhG-CSF-Fc），其含有兩個G-CSF分子，即G-CSF二聚體，從空間結(jié)構(gòu)上更容易形成G-CSF配體-受體二聚體復(fù)合物。

       據(jù)悉，艾貝格司亭α是目前唯一一款與短效原研藥“非格司亭”和長效原研藥“培非格司亭”同時進(jìn)行大樣本量頭對頭研究的G-CSF藥物，根據(jù)艾貝格司亭α在中國、歐洲及美國分別開展的三項III期臨床試驗結(jié)果顯示，在一些具有臨床意義的指標(biāo)上，艾貝格司亭α臨床療效優(yōu)于原研短效G-CSF（非格司亭）和長效G-CSF（培非格司亭Neulasta）。

       在中國完成的關(guān)鍵性III期臨床試驗中，接受艾貝格司亭α治療的病人在4個化療周期的中性粒細(xì)胞最低值高于原研非格司亭對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，第3化療周期4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率、3級和4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率低于原研非格司亭對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

       第二代G-CSF采用聚乙二醇修飾技術(shù)的長效藥物具有一定的局限性，主要體現(xiàn)在兩個方面：一是聚乙二醇修飾技術(shù)主要是通過將有效成分包裹在內(nèi)部，使得整體分子量變大，無法透過細(xì)胞膜或通過尿液排出，進(jìn)而可長時間停留在血液中。但外層的包裹可能會影響核心有效成分與骨髓中影響中性粒細(xì)胞分化的受體結(jié)合，這使得體外研究中長效藥物的活性要低于短效藥物，因此如果想要達(dá)到同樣的療效就需使用更大的劑量；二是一些患者在長期使用聚乙二醇修飾的藥物后，體內(nèi)可能會產(chǎn)生一種抗體，導(dǎo)致再次用藥時可能產(chǎn)生過敏反應(yīng)，此外還可能出現(xiàn)骨骼及骨骼肌的疼痛，這些都會體現(xiàn)為最終報告的較高的不良反應(yīng)率。

       艾貝格司亭α作為第三代長效rhG-CSF，基于Fc融合蛋白技術(shù)，在達(dá)到較大分子量、延長療效的同時也很好的避免了不良反應(yīng)的發(fā)生。

       作為First-in-class的第三代長效G-CSF，艾貝格司亭α的市場前景十分令人期待。但是在競爭者不斷涌出的當(dāng)下，一場激烈的廝殺在所難免。

       百億市場戰(zhàn)國時代

       國內(nèi)市場中，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，中國已上市的升白藥類藥物（包括中藥制劑、小分子化藥等）總市場規(guī)模大約為100億元，其中長效G-CSF產(chǎn)品銷售額64.79億元，短效G-CSF銷售額23.04億元。

       短效G-CSF市場中，我國首 個上市產(chǎn)品為日本協(xié)和麒麟進(jìn)口產(chǎn)品，后陸續(xù)被30余家國內(nèi)藥企仿制，目前競爭較為充分。參與企業(yè)主要有齊魯制藥、長春高新，九源基因、特寶生物、雙鷺?biāo)帢I(yè)等。

       其中，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，齊魯制藥占據(jù)最大市場份額，銷售額7.29億元，市占率32.54%；特寶生物、九源基因和雙鷺?biāo)帢I(yè)分列二、三、四位，市占率分別為9.34%、8.98%和8.40%。日本協(xié)和麒麟退居第五位，市占率7.36%。

       長效G-CSF市場，增速迅猛，市場份額由2014年的1%增長至2022年的64%。

       2011年，由石藥百克研發(fā)的聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（商品名：津優(yōu)力）獲批，是我國第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的長效重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液。此后，2015年，齊魯制藥的新瑞白獲批上市，恒瑞醫(yī)藥的硫培非格司于2018年獲批。

       截至目前，國內(nèi)長效G-CSF已有7款，新時代藥業(yè)的PEG-hG-CSF（商品名：申力達(dá)）于2021年5月獲批；上文提到的億帆醫(yī)藥的艾貝格司亭α于2023年5月獲批；特寶生物的拓培非格司亭（商品名：珮金）于2023年6月獲批；最新獲批的是雙鷺?biāo)帢I(yè)的PEG-hG-CSF（商品名：久立），于2023年9月獲批。

       這其中，特寶生物的拓培非格司亭為1類新藥，采用了40kD Y型分支聚乙二醇（PEG）分子對重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）進(jìn)行修飾，并通過選擇性修飾和制備工藝，以N端氨基酸和第17位賴氨酸（K17）作為主要修飾位點，在藥物半衰期、有效血藥濃度的穩(wěn)定性和降低藥物使用劑量和不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險上具有一定優(yōu)勢。

       相較于已上市長效產(chǎn)品，YPEG-G-CSF半衰期獲得進(jìn)一步延長，通過適當(dāng)降低了腎臟對藥物的濾過作用及適當(dāng)延長藥物半衰期，希望達(dá)到在保證療效前提下，較大幅度降低藥物劑量，在降低使用藥品產(chǎn)生的不良反應(yīng)和降低藥品生產(chǎn)成本方面可能具有一定的競爭優(yōu)勢。

       市場競爭格局中，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國內(nèi)長效G-CSF呈現(xiàn)三足鼎立模式，其中石藥百克銷售額25.99億元，市占率40.12%；齊魯制藥銷售額22.78億元，市占率35.16%；恒瑞醫(yī)藥銷售額15.53億元，市占率23.96%。新時代藥業(yè)面對這些巨無霸似乎無能為力，市占率僅0.76%。

       結(jié)語

       在研項目方面，目前國內(nèi)還有多家藥企布局長效G-CSF，包括九源基因、泰康生物、科興制藥等?？梢哉f，往后的G-CSF越發(fā)的熱鬧，而熱鬧之后，可能面臨集采的風(fēng)險。但不管怎樣，我們高興看到國內(nèi)的G-CSF沒有多少外資的身影。競爭激烈之下，患者是最大受益者，這才是醫(yī)藥研發(fā)最重要的意義所在。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。