烏帕替尼仿制之路：邁過一道坎，還有一堵墻，仿制藥的春天仍在遠方

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作者：馮朵來源：藥渡仿制

2023-11-22

通常，只有在解決了所有有效專利問題之后，仿制藥上市，專利侵權(quán)風(fēng)險才得以清除。就仿制烏帕替尼而言，僅無效掉其中一件核心專利CN102711476B（專利①）是不夠的，因為至少還有另一件覆蓋烏帕替尼的通式專利CN109053742B（專利②）仍處于有效狀態(tài)，且權(quán)利穩(wěn)定性較好。

一、烏帕替尼的2件核心專利

二、無效理由和證據(jù)

1. 關(guān)鍵證據(jù)：證據(jù)2

2. 烏帕替尼的無效理由

3. 專利CN102711476B通式范圍被刪除的原因推測

4. 專利CN109053742B通式范圍維持有效的原因

三、對仿制藥的影響

提要

通常，只有在解決了所有有效專利問題之后，仿制藥上市，專利侵權(quán)風(fēng)險才得以清除。

就仿制烏帕替尼而言，僅無效掉其中一件核心專利CN102711476B（專利①）是不夠的，因為至少還有另一件覆蓋烏帕替尼的通式專利CN109053742B（專利②）仍處于有效狀態(tài)，且權(quán)利穩(wěn)定性較好。

與專利①的通式范圍及烏帕替尼不同，專利②的通式可以享受第一份優(yōu)先權(quán)。在可以享受最早優(yōu)先權(quán)日的前提下，專利②的通式不受證據(jù)2的影響。因此，專利②通式既沒有新穎性問題，也沒有創(chuàng)造性缺陷，專利局已作出維持權(quán)利要求1通式有效的決定。

一、烏帕替尼的2件核心專利

烏帕替尼的化合物專利早在2011年6月9日申請，國際公開號為WO2011068881。進入中國前前后后共有4件專利申請。其中，專利CN102711476B和CN109053742B（下文分別稱為專利①和專利②）分別以化合物、組合物的方式保護了重點分子烏帕替尼，并獲得了相應(yīng)的通式范圍。這兩件已在“上市藥品專利信息登記平臺”做了信息登記。

圖1 烏帕替尼的結(jié)構(gòu)

圖2 烏帕替尼的2件核心專利

2022年12月20日，四川國為對這2件核心專利同時發(fā)起無效挑戰(zhàn)，2023年8月無效請求審查決定公開：專利j全部無效，專利k部分無效。

對于專利①：

專利權(quán)人在無效程序中，已將通式范圍（權(quán)利要求1-10）刪除，并僅保留了唯一一個化合物：烏帕替尼。

僅要烏帕替尼一個化合物，該穩(wěn)定了吧？不然。由于烏帕替尼沒有在第一份優(yōu)先權(quán)中記載，而不能享有第一份優(yōu)先權(quán)日期，這時，一件Abbive自己申請專利，成為現(xiàn)有技術(shù)，且根據(jù)專利文本記載，無法證明創(chuàng)造性而被宣告無效。

對于專利②：

通式范圍（權(quán)利要求1-3）由于可以享受優(yōu)先權(quán)，維持有效。

烏帕替尼被無效，無效理由同1號專利的無效決定。

圖3 經(jīng)國知局宣告無效后的權(quán)利范圍

說明：通式范圍權(quán)利要求和化合物權(quán)利要求是單獨的，互不影響的兩種權(quán)利要求。

雖然烏帕替尼權(quán)利要求被無效了，但通式范圍的權(quán)利要求是不同的技術(shù)方案，依然涵蓋烏帕替尼。

二、無效理由和證據(jù)

1.關(guān)鍵證據(jù)：證據(jù)2

早在2009年6月，Abbive就提交了證據(jù)2（WO2009152133A1）的正式申請，證據(jù)2和涉案專利都有相同的式（Ic），在取代基選項上重疊度也很高。在各自專利中，有的具體化合物同時落入二者的保護范圍中，如烏帕替尼也落入證據(jù)2權(quán)利要求38的范圍內(nèi)；甚至兩件專利中有相同的實施例化合物，如證據(jù)2的實施例19和16對應(yīng)涉案專利的化合物AA1.27和AA1.26。

圖4 烏帕替尼母核的2個化合物，同時作為證據(jù)2和涉案專利的實施例

時間關(guān)系上，證據(jù)2比涉案專利申請早了約17.5個月。在證據(jù)2即將公開前，涉案專利的第一份優(yōu)先權(quán)提交。這種申請操作也算常見。

但是，劃重點??！

證據(jù)2公開后，涉案專利還有新增加的通式范圍和化合物。

烏帕替尼——就是在證據(jù)2公開后才加入到兩件涉案專利里的“新增加的化合物”；

相同的，專利①中的通式范圍——證據(jù)2公開后才加入的“新增加的通式范圍” （下文有詳述）；

不同的是，專利②中的通式范圍——證據(jù)2公開前的第一份優(yōu)先權(quán)中已有記載的。

這很可能就是2件專利的通式范圍，2種結(jié)局的原因！

圖5證據(jù)2和涉案專利的時間鏈

于是，如果不能享受優(yōu)先權(quán)，在評價創(chuàng)造性時，需證明與證據(jù)2中化合物19或16相比，所具備的預(yù)料不到的技術(shù)效果。

2.烏帕替尼的無效理由

涉案專利中，只提到了JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、KDR、FIt-2 等多種激酶抑制劑的機理、藥理實驗條件等，但除了提供JAK3 抑制活性數(shù)據(jù)之外，并未聚焦到其他類型的JAK活性以及選擇性，也未提供任何活性數(shù)據(jù)。專利權(quán)人后補充提交的有關(guān)JAK1和JAK2 活性數(shù)據(jù)以及選擇性不能從原始申請文件公開的內(nèi)容所獲得，上述補充實驗數(shù)據(jù)不應(yīng)予以接受。

圖6 涉案專利原始文本中烏帕替尼（化合物AA.1.60）的JAK3抑制活性效果記載