23天，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出?！叭B”

       11月份剛剛過半，已有兩款創(chuàng)新藥傳來出海的好消息。

       先是11月8日，和黃醫(yī)藥的呋喹替尼獲得FDA批準(zhǔn)；17日，億一生物宣布，其研發(fā)的艾貝格司亭α注射液也獲得美國FDA批準(zhǔn)。

       如果加上上個月底，君實生物特瑞普利單抗的獲批，在不到一個月的時間里，已經(jīng)有三款創(chuàng)新藥成功闖關(guān)FDA，打入美國市場。

       經(jīng)歷過2021年的出海失利之年，2022年的低谷之后，創(chuàng)新藥出海的命運齒輪已經(jīng)開始轉(zhuǎn)動。

       草蛇灰線，如今我們迎來出海密集收獲的節(jié)點，伏筆埋于多年之前。呋喹替尼于2007年合成最初的小分子結(jié)構(gòu)，澤布替尼研發(fā)始于2012年，特瑞普利單抗立項于2013年，西達(dá)基奧侖賽始于2014年……

       時間與技術(shù)層面的契合，猶如在合適的季節(jié)里選擇良田耕種，中國創(chuàng)新藥企在出海領(lǐng)域頻頻突圍便也不足為奇。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，眼下已有7款國產(chǎn)新藥（包括創(chuàng)新藥和改良型新藥）成功闖關(guān)FDA，除此之外，還有替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗等多款產(chǎn)品正在排隊等待FDA最后的審批。

       風(fēng)云際會，好藥就應(yīng)該到更廣闊的天地去。而上述3款出海藥物，走出了3條完全不同的路徑：

       億帆醫(yī)藥的路徑告訴市場，“頭對頭”如何一步一步慢慢走；

       君實生物的策略告訴市場，差異化適應(yīng)癥有捷徑可走；

       和黃醫(yī)藥的出海告訴市場，如何借力用力最大 程度變現(xiàn)。

       這些先行者帶來的諸多能夠借鑒的寶貴經(jīng)驗，或許值得行業(yè)關(guān)注。

       01

       三代長效升白藥成功出海

       這是11月份第二款成功出海美國的創(chuàng)新藥。

       今年5月，億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物的艾貝格司亭α注射液（F-627）獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發(fā)熱性CIN為表現(xiàn)的感染發(fā)生率。

       這是億帆醫(yī)藥首 款獲批的創(chuàng)新藥。6個月后的今天，F(xiàn)-627又獲得了美國FDA批準(zhǔn)。

       大家都知道，由于化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥，可能導(dǎo)致化療藥物劑量降低、化療時間延遲，并容易引起發(fā)熱和感染，影響癌癥患者生存質(zhì)量。

       早在1991年，全球首 個升白藥非格司亭就已經(jīng)上市，但由于半衰期短，2003年上市的聚乙二醇化修飾技術(shù)的長效型升白藥培非格司亭問世，整個療程只需注射一針，很快成為臨床中的標(biāo)準(zhǔn)用藥。

       近年來，長效G-CSF藥物日益成為升白藥的主流，但其也存在一定局限性，其一是分子量較大，無法透過細(xì)胞膜或通過尿液排出；其二是一些患者在長期使用聚乙二醇修飾的藥物后，體內(nèi)可能會產(chǎn)生一種抗體，導(dǎo)致再次用藥時可能產(chǎn)生過敏反應(yīng)。這些都會體現(xiàn)為最終報告的較高的不良反應(yīng)率。

       而F-627是第三代長效升白藥物，不需要聚乙二醇化，主要成分是人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）雙分子和人免疫 球蛋白（hIgG2）Fc片段組成的重組融合蛋白，在達(dá)到較大分子量、延長療效的同時也避免了不良反應(yīng)的發(fā)生。

       除此之外，不同于國內(nèi)市場上常見的仿制已有升白藥物的思路，F(xiàn)-627是以一類大分子新藥進(jìn)行開發(fā)，并且與原研藥進(jìn)行了頭對頭比較。

       全球多中心研究GC-627-05研究，F(xiàn)-627對比培非格司亭，達(dá)到非劣效結(jié)果。具體來說，第1化療周期4級中性粒細(xì)胞減少癥平均持續(xù)時間，艾貝格司亭α組不劣于培非格司亭組（0.2天vs.0.2天)，達(dá)到臨床終點；安全性方面，SAE和導(dǎo)致停用的AE發(fā)生率較低，總體安全性與培非格司亭相當(dāng)。

       而在中國完成的關(guān)鍵性III期臨床試驗中，接受F-627治療的病人在4個化療周期的中性粒細(xì)胞最低值高于原研非格司亭對照組；同時，第3化療周期4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率、3級和4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率低于原研非格司亭對照組。

       憑借這樣的數(shù)據(jù)，F(xiàn)-627成功闖關(guān)FDA。

       02

       呋喹替尼不到一年闖關(guān)FDA

       和黃醫(yī)藥的呋喹替尼是中國藥企出海浪潮下又一個成功上岸的創(chuàng)新藥。

       這是和黃醫(yī)藥研發(fā)的一種針對血管內(nèi)皮 生長因子受體(VEGFR)的高度選擇性酪氨酸激酶抑制劑，可以限制腫瘤血管的生成，進(jìn)而阻止腫瘤的生長。

       相比起曾經(jīng)的出海受挫，此次和黃醫(yī)藥的出海頗為順利。從2022年12月向FDA提交呋喹替尼的新藥上市申請，而后獲得優(yōu)先評審，到今年11月8日正式獲批上市，用時不到一年。

       此次和黃醫(yī)藥出海選擇牽手武田制藥。1月，雙方簽訂合作，武田制藥獲得呋喹替尼全球獨家許可，開展中國以外的呋喹替尼所有適應(yīng)癥的開發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)。

       不管采取何種出海方式，回到根本，一款新藥能否獲批還是取決于其臨床數(shù)據(jù)如何。

       呋喹替尼的FRESCO-2全球多中心III期研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，呋喹替尼組在主要終點總生存期（OS）和關(guān)鍵次要終點無進(jìn)展生存期(PFS)均達(dá)到具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的顯著延長。

       具體而言，461例接受呋喹替尼治療的患者中位OS為7.4個月，而230例安慰劑組患者的中位OS為4.8個月；接受呋喹替尼治療的患者的中位PFS為3.7個月，而安慰劑組患者的則為1.8個月。

       除此之外，在注冊臨床入組患者群體層面，F(xiàn)RESCO-2共納入了14個國家超過150個研究中心的691名患者，其中日本患者占8%，其余均為歐美患者。這也滿足了FDA關(guān)于臨床試驗人群多樣性的指導(dǎo)原則。

       綜合來看，呋喹替尼的成功出海，可謂水到渠成。

       03

       來自前行者們的出海啟示

       此前，多個國產(chǎn)新藥在FDA的闖關(guān)失敗，也說明了中國創(chuàng)新藥出海之路絕非坦途，需要在研發(fā)申報能力、并購整合能力、質(zhì)量管控能力、臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量管理上與國際標(biāo)準(zhǔn)全面接軌。

       回看這些先行者的出海之路，或許能夠給予后來者啟示。

       億帆醫(yī)藥的路徑告訴市場，進(jìn)入美國市場，頭對頭臨床很重要，但并一定就要“頭鐵”到底。

       億帆醫(yī)藥目前其取得的還只是非劣性結(jié)果，按照億一生物CEO的說法，艾貝格司亭a的臨床計劃將分為“兩步走”，第一步是先做非劣效性臨床研究，證明不遜于當(dāng)前市場上的藥物；第二步再針對其亮點設(shè)計相關(guān)的臨床試驗，證明其在特色之處的優(yōu)效性。

       沒辦法，大部分biotech很難復(fù)制百濟神州這樣高舉高打的路線。即使是億帆醫(yī)藥的出海臨床所需的費用也必然不菲，其在全球開展臨床研究12項，納入中、美、歐、澳1265例受試者，中國患者占比不足1/3。從這一點來說，行穩(wěn)才能致遠(yuǎn)。

       而“頭對頭”之外，也有捷徑可走，特瑞普利單抗則向我們展示了適應(yīng)癥差異化的價值。

       其憑借鼻咽癌這一特殊的適應(yīng)癥，用亞洲的臨床數(shù)據(jù)也打動了FDA。在美國，鼻咽癌是一種極為沉重的負(fù)擔(dān)。發(fā)病率方面，雖然相對不高，為每10萬人0.5例-2例，但問題是患者很容易出現(xiàn)疾病進(jìn)展，成為R/M鼻咽癌。

       R/M鼻咽癌的常規(guī)挽救處理包括放療、化療和手術(shù)，效果均不能讓人滿意，該類患者的5年生存率中位數(shù)只有20%，因此市場亟須一款行之有效的新療法，這也是FDA愿意給特瑞普利單抗機會的核心原因。

       這也告訴市場，出海適應(yīng)癥的差異化選擇依然非常重要，這或許能夠起到事倍功半的效果。

       和黃醫(yī)藥的出海，則告訴市場如何借力用力。在遞交上市申請后，和黃醫(yī)藥選擇將變現(xiàn)節(jié)點前置，其與武田的合作，首付款為4億美元，監(jiān)管、開發(fā)和商業(yè)銷售里程碑潛在付款達(dá)7.3億美元，此外還有基于凈銷售額的特許權(quán)使用費。這些回報，對于一家biotech來說，未嘗不是一個更有利的選擇。

       未來，出海這條路依舊難走，但卻是創(chuàng)新藥企繞不開的路。

       不同的資源、能力和使命，決定了藥企不一樣的路線和節(jié)奏。但總歸是出海的路徑很多，關(guān)鍵是看如何探索。

       但不管怎么說，當(dāng)越來越多藥企眼光不再局限于國境線之內(nèi)，借由出海的東風(fēng)，向國外藥物研發(fā)高地發(fā)起仰攻，整個行業(yè)的發(fā)展，也將不可同日而語。