c-Met研發(fā)優(yōu)勢(shì)在我，國(guó)產(chǎn)發(fā)力搶占制高點(diǎn)

       c-Met靶點(diǎn)在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)一直都默默無(wú)聞，而多個(gè)臨床的失敗也為這個(gè)“老”靶點(diǎn)的研發(fā)蒙上了陰影。但隨著中國(guó)藥企的加入，關(guān)于c-Met的研發(fā)得到了很大的改觀，一方面是制藥巨頭認(rèn)識(shí)到c-Met在中國(guó)市場(chǎng)的前景，另一方面或許也有中國(guó)Biotech推波助瀾的一份功勞。

       在越發(fā)熱鬧的c-Met競(jìng)賽之中，近期又有一家中國(guó)藥企取得了突破。

       國(guó)產(chǎn)再發(fā)力

       11月16日，根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的信息，鞍石生物全資子公司浦潤(rùn)奧生物自主研發(fā)的1類(lèi)創(chuàng)新藥伯瑞替尼腸溶膠囊獲批，適應(yīng)癥為用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（Met）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

       伯瑞替尼是一款我國(guó)自主研發(fā)的高選擇性c-Met抑制劑，在多種臨床前Met異常的人類(lèi)胃癌、肝癌、胰腺癌和肺癌細(xì)胞移植動(dòng)物模型和人源腫瘤移植小鼠模型中顯示出強(qiáng)大的抑制腫瘤作用。

       此前伯瑞替尼于2021年2月被CDE納入突破性治療品種，并于2022年8月被美國(guó)FDA授予孤兒藥資格。

       伯瑞替尼此番獲批Met 14外顯子跳變NSCLC一線(xiàn)治療適應(yīng)癥，主要是基于KUNPENG研究，該臨床試驗(yàn)共納入113例患者，其中52例患者存在Met 14外顯子跳變，32.7%（17/52）的患者既往接受過(guò)晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的系統(tǒng)性治療。

       根據(jù)盲態(tài)獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（BIRC）評(píng)估的總體客觀緩解率（ORR）為75.0%，中位持續(xù)緩解時(shí)間（mDoR）為15.9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為14.1個(gè)月，中位總生存期（mOS）20.7個(gè)月。初治患者ORR為77.1%，經(jīng)治患者ORR為70.6%。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者、肝轉(zhuǎn)移患者、以及高齡患者（年齡≥75歲）人群均可從伯瑞替尼治療中取得獲益，ORR分別為100.0%、66.7%、85.7%。

       目前伯瑞替尼已在國(guó)內(nèi)登記8項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥涉及非小細(xì)胞肺癌、腦膠質(zhì)瘤等。

       那么，優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)能為伯瑞替尼帶來(lái)決定性勝利嗎，國(guó)內(nèi)關(guān)于c-Met靶點(diǎn)藥物的競(jìng)爭(zhēng)格局又是如何？

       小分子獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷

       c-Met的全稱(chēng)為cellular-mesenchymal epithelial transition factor(細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子)，為受體酪氨酸激酶家族成員，是一種多功能跨膜酪氨酸激酶，作為肝細(xì)胞 生長(zhǎng)因子(HGF)的受體。它主要在上皮細(xì)胞中表達(dá)經(jīng)糖基化修飾和斷裂作用形成成熟受體蛋白c-Met。c-Met的結(jié)構(gòu)由α鏈和β鏈通過(guò)二硫鍵連接組成，分為胞外域、跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)域。

       c-Met信號(hào)通路對(duì)胚胎發(fā)育和產(chǎn)后器官再生期間的侵襲性生長(zhǎng)具有關(guān)鍵作用。通常成人只有在傷口愈合和組織再生的過(guò)程中c-Met信號(hào)通路才被完全激活，但腫瘤c-Met信號(hào)通路能被癌細(xì)胞頻繁激活，促使腫瘤形成、侵襲性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

       據(jù)研究，c-Met信號(hào)通路在多種類(lèi)型的實(shí)體瘤中均存在異常調(diào)節(jié)的現(xiàn)象，并且在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，口腔鱗癌的形成、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，乳腺癌、卵巢癌和胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移，以及肝癌、肺癌和胰腺癌等的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。

       c-Met信號(hào)通路

       早在1984年，c-Met靶點(diǎn)就被人類(lèi)發(fā)現(xiàn)，但直到2020年首 款真正意義上的用于治療Metex14突變的靶向藥物卡馬替尼才被批準(zhǔn)上市。

       關(guān)于c-Met研究進(jìn)展緩慢的一個(gè)主要原因是歐美國(guó)家Met突變患者基數(shù)有限，全球每年新增肺癌患者220萬(wàn)人，我國(guó)是最主要的市場(chǎng)，每年新增患者數(shù)81萬(wàn)人，占總患者人數(shù)的36.8%，為最大患病人群。

       另外，c-Met靶點(diǎn)患者預(yù)后較差，因此重點(diǎn)布局這一市場(chǎng)的國(guó)際巨頭企業(yè)只有零星幾家。

       目前，針對(duì)c-Met通路的治療策略主要包括靶向Met基因的小分子TKIs和大分子藥物。其中小分子TKIs可分為多激酶抑制劑和單靶點(diǎn)高選擇性抑制劑，前者包括克唑替尼、卡博替尼，后者包括特泊替尼、賽沃替尼、卡馬替尼。

       嚴(yán)格意義上說(shuō)，多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼才是第一款獲批用于治療Metex14突變的靶向藥物，但由于副作用較高，整體療效并不理想，因此克唑替尼并不能稱(chēng)得上是一款真正針對(duì)c-Met靶點(diǎn)的藥物。

       卡馬替尼

       卡馬替尼是一種口服的小分子c-Met激酶抑制劑，專(zhuān)門(mén)針對(duì)攜帶Met外顯子14跳躍突變（Metex14突變）的NSCLC患者設(shè)計(jì)，由Incyte公司首次發(fā)現(xiàn)，后由諾華在2009年獲得了其研發(fā)和推廣的許可，已于2020年5月在美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)。研究結(jié)果顯示，在28例初治患者中，經(jīng)卡馬替尼治療后的客觀緩解率（ORR）達(dá)68%；在69例經(jīng)治患者中，ORR達(dá)41%。

       賽沃替尼

       賽沃替尼是一種口服的高選擇性小分子Met-TKI，由和黃醫(yī)藥研發(fā)，是我國(guó)首 個(gè)獲批的特異性靶向Met激酶的小分子抑制劑，可選擇抑制Met激酶的磷酸化，對(duì)Met外顯子14號(hào)跳躍突變的腫瘤細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，IRC評(píng)估的ORR達(dá)42.9%，疾病控制率（DCR）達(dá)82.9%，中位總生存期為12.5個(gè)月。2021年6月，賽沃替尼獲批上市。

       特泊替尼

       特泊替尼（Tepotinib）是由德國(guó)默克開(kāi)發(fā)的一種口服小分子Met抑制劑，最早于2020年3月由日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)上市，于2021年2月獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療Met外顯子14（Metex14）跳躍突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者，這是首 個(gè)被批準(zhǔn)用于治療這類(lèi)肺癌患者的口服Met抑制劑。臨床數(shù)據(jù)顯示，特泊替尼在初治患者和經(jīng)治患者中均達(dá)到43%的客觀緩解率，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）分別為10.8個(gè)月和11.1個(gè)月。

       谷美替尼

       谷美替尼是一款口服強(qiáng)效、高選擇性小分子Met抑制劑，由海和藥物和上海藥物所合作開(kāi)發(fā)，于2023年3月獲批用于具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（Met）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療。臨床數(shù)據(jù)顯示，谷美替尼的ORR為66%，DCR為84%，中位總生存期為17.3個(gè)月。

       從以上獲批的諸多藥物我們也可以發(fā)現(xiàn)，目前c-Met靶點(diǎn)藥物均為小分子抑制劑，在大分子研發(fā)方面似乎有些遜色，但是不著急，諸多正在路上的項(xiàng)目似乎有望實(shí)現(xiàn)突破。

       多條技術(shù)路線(xiàn)齊發(fā)

       強(qiáng)生的Amivantamab（埃萬(wàn)妥單抗，商品名：Rybrevant）很早就展現(xiàn)出備受矚目的特質(zhì)，2021年5月，埃萬(wàn)妥單抗就獲得美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療患有EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

       這是全球范圍內(nèi)首 個(gè)獲批上市的EGFR/c-Met雙抗。

       2023年下半年以來(lái)，埃萬(wàn)妥單抗的多個(gè)臨床試驗(yàn)相繼得到積極成果，包括聯(lián)合化療（卡鉑-培美曲塞）治療新診斷的EGFR外顯子20插入突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的驗(yàn)證性III期PAPILLON研究、聯(lián)合Lazertinib與化療治療奧希替尼耐藥的III期MARIPOSA-2研究、聯(lián)合Lazertinib頭對(duì)頭奧希替尼治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的III期MARIPOSA研究。

       這些積極的成果展示了EGFR/c-Met雙抗在肺癌領(lǐng)域的潛力，也為國(guó)內(nèi)外參與布局的藥企注入了強(qiáng)心劑，一掃羅氏的c-Met單抗Onartuzumab和安進(jìn)Rilotumumab臨床失敗的陰霾。

       國(guó)際方面，手握第一代和第三代EGFR-TKI的阿斯利康走在最前面，布局有EGFR/c-Met雙抗ADC藥物AZD9592、靶向EGFR/c-Met的放射偶聯(lián)藥物FPI-2068等；雙抗以外，c-Met ADC藥物正在成為下一個(gè)研發(fā)熱點(diǎn)，全球已有15款靶向c-Met ADC藥物在研，艾伯維研發(fā)的Teliso-v進(jìn)度最快，已進(jìn)入臨床III期階段。

       國(guó)內(nèi)方面，包括岸邁生物、貝達(dá)藥業(yè)、瀚森制藥、豪森制藥、嘉和生物對(duì)EGFR/c-Met展開(kāi)了雙抗甚至是三抗的布局；單抗方面，復(fù)宏漢霖的HLX55目前處于臨床Ⅰ期；ADC方面，恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1403是國(guó)內(nèi)首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的c-Met ADC在研新藥，榮昌生物的c-Met ADC RC108也于2022年12月獲得美國(guó)FDA臨床試驗(yàn)許可。

       結(jié)語(yǔ)

       如果從全球范圍內(nèi)c-Met靶點(diǎn)的研發(fā)格局看，中國(guó)不管從種類(lèi)的豐富程度，還是研發(fā)進(jìn)度來(lái)看，都走在了第一梯隊(duì)，這點(diǎn)非常值得欣慰。然而，由于c-Met基因的擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)、c-Met突變以及旁通路激活等耐藥機(jī)制的出現(xiàn)，以及存在嚴(yán)重不良反應(yīng)等諸多問(wèn)題，也成了c-Met前進(jìn)路上必須克服的障礙，各大藥企的研發(fā)之路仍然十分漫長(zhǎng)。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。