藥妝多肽之?神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑多肽的美容功效

       護(hù)膚品中的活性物質(zhì)通常包括多肽、生長(zhǎng)因子、抗氧化劑、抗炎植物藥和多糖等。由于這些產(chǎn)品表現(xiàn)出類似藥物的效果，它們被賦予了“藥妝品”（cosmeceuticals, comestics + pharmaceuticals）這個(gè)衍生出來的復(fù)合名稱。

       “今月曾經(jīng)照古人”，多肽類物質(zhì)肯定曾出現(xiàn)在古人的粉黛之中；但有意識(shí)地提取活性多肽并應(yīng)用于化妝品，卻是“古人不見今時(shí)月”了。作為天然分子，多肽物質(zhì)對(duì)許多與皮膚相關(guān)的適應(yīng)癥具有無可比擬的生理學(xué)功效，最顯著的便是抗衰老（抗衰老與美顏并非同一概念，前者是化學(xué)生理方面的，后者是從物理角度實(shí)現(xiàn)的，盡管抗衰老的目的之一是為了美顏）。

       最初，人們對(duì)多肽物質(zhì)在化妝品領(lǐng)域的興趣是發(fā)現(xiàn)它們對(duì)傷口愈合有益，于是便按跡循蹤地逐漸發(fā)掘出了多肽在抵抗皮膚老化方面的功效。

       01

       皮膚老化

       皮膚老化是一個(gè)比較復(fù)雜的生理學(xué)過程，簡(jiǎn)單地說就是“歲月是把無情的殺豬刀”。相對(duì)于“朝如青絲暮成雪”的頭發(fā)，皮膚的老化是另一個(gè)極具歲月特征的外貌變化。

       1.皮膚結(jié)構(gòu)

       皮膚雖然有很多層，但大體上可以分為三個(gè)主要部分（圖1）：

       外部（表皮層）包含皮膚細(xì)胞、色素和蛋白質(zhì)

       中間部分（真皮層）包含皮膚細(xì)胞、血管、神經(jīng)、毛囊和油腺。真皮為表皮提供營(yíng)養(yǎng)。

       真皮下的內(nèi)層（皮下層）包含汗腺、一些毛囊、血管和脂肪。

       每層還包含結(jié)締組織和膠原纖維以提供支撐，以及彈性蛋白纖維以提供柔韌性和強(qiáng)度。

       2.皮膚老化

       與所有器官一樣，皮膚會(huì)隨著細(xì)胞功能和生理完整性的逐漸喪失而衰老，并且是衰老最初跡象的一面鏡子。皮膚老化是一個(gè)復(fù)雜的生物過程，受內(nèi)部（構(gòu)成）和外部（環(huán)境）因素影響，導(dǎo)致皮膚結(jié)構(gòu)、功能和外觀發(fā)生累積變化。皮膚老化可分為生理（時(shí)間）老化和環(huán)境引起的老化，包括光老化。天然色素似乎可以提供一些保護(hù)，防止陽光引起的皮膚損傷。與膚色較深、色素較重的人相比，藍(lán)眼睛、白皮膚的人表現(xiàn)出更多的老化皮膚變化。而內(nèi)源性的因素中，神經(jīng)內(nèi)分泌（neuroendocrine）扮演著關(guān)鍵角色。

       隨著年齡的增長(zhǎng)，外層皮膚（表皮層）變薄，即使細(xì)胞層的數(shù)量保持不變。含色素細(xì)胞（黑素細(xì)胞，melanocytes）的數(shù)量減少，剩余的黑素細(xì)胞體積增大。老化的皮膚看起來更薄、更白、更透明（半透明）。包括老年斑（age spot，或稱肝斑liver spots）在內(nèi)的色素斑可能出現(xiàn)在皮膚的陽光照射區(qū)域。

       結(jié)締組織的變化會(huì)降低皮膚的強(qiáng)度和彈性。這被稱為彈性組織增生（elastosis）。它在陽光照射區(qū)域更為明顯。彈性組織形成堅(jiān)韌、飽經(jīng)風(fēng)霜的外觀，這對(duì)于農(nóng)民、水手和其他長(zhǎng)時(shí)間在戶外活動(dòng)的人來說非常常見。

       真皮的血管變得更加脆弱，這會(huì)導(dǎo)致瘀傷、皮下出血（通常稱為老年性紫癜，senile purpura）、櫻桃狀血管瘤（cherry angioma，老年性血管瘤，一種小紅痣，通常為良性）等情況。

       隨著年齡的增長(zhǎng)，皮脂腺產(chǎn)生的油脂會(huì)減少。男性出現(xiàn)輕微減少，女性從絕經(jīng)后開始逐漸減少油脂分泌。這會(huì)使皮膚更難保持濕潤(rùn)，從而導(dǎo)致干燥和發(fā)癢。皮下脂肪層變薄，因此隔熱層和填充物較少。這會(huì)增加皮膚受傷的風(fēng)險(xiǎn)，并降低維持體溫的能力。因?yàn)樽匀唤^緣較少，所以在寒冷的天氣里可能會(huì)體溫過低。

       02

       抗皮膚衰老多肽藥妝品

       隨著人們對(duì)皮膚健康的保護(hù)意識(shí)越來越強(qiáng)，多肽在藥妝品中的作用也日益凸顯出來。許多抗衰老制劑中都出現(xiàn)了多肽的身影，或者換句話說，沒有多肽成分的抗衰老藥妝可能已成非主流產(chǎn)品。

       根據(jù)多肽在護(hù)膚過程中的作用機(jī)理，它們大致可以分為以下三個(gè)類型：

       信號(hào)肽 Signal Peptides

       能夠調(diào)節(jié)皮膚蛋白質(zhì)更新的過程，其中大部分信號(hào)肽可以增強(qiáng)膠原蛋白（collagen）的產(chǎn)生。其命名源自它們可以發(fā)出或模仿細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 蛋白合成的信號(hào)，以誘導(dǎo)膠原蛋白形成。

       載體肽 Carrier Peptides

       這些載體肽本身并不直接參與皮膚的保養(yǎng)和修復(fù)，但它們可以攜帶重要的Cu2+離子至細(xì)胞，Cu2+參與很多生理過程，包括酶促反應(yīng)、傷口愈合和血管生成[1]。就藥妝品而言，銅是賴氨酰氧化酶形成的重要輔助因子，后者介導(dǎo)膠原蛋白或彈性蛋白的形成。

       神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑多肽 Neurotransmitter Inhibitor Peptides

       神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑多肽藥妝是本文著重論述的內(nèi)容。

       03

       神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑多肽藥妝

       1.神經(jīng)遞質(zhì)多肽

       神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter) 是一種化學(xué)信使，沒有它身體就無法運(yùn)作。它們的工作是將化學(xué)信號(hào)（“信息”）從一個(gè)神經(jīng)元（神經(jīng)細(xì)胞）傳遞到下一個(gè)目標(biāo)細(xì)胞 (神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞或者腺體)。

       兩個(gè)神經(jīng)元之間的通信發(fā)生在突觸間隙synaptic cleft（神經(jīng)元突觸之間的小間隙）。神經(jīng)遞質(zhì)通過電信號(hào)產(chǎn)生（突觸前（presynaptic）電活動(dòng)激發(fā)突觸前神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，而且該過程為Ca2+依賴型），從突觸前囊泡（presynaptic vesicle）釋放到突觸間隙，在這里沿著軸突傳播的電信號(hào)，通過神經(jīng)遞質(zhì)的釋放被短暫地轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)，從而在接收神經(jīng)元中引起特定的反應(yīng)，在那里它們能夠與靶細(xì)胞上的神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用（圖2）。神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)靶細(xì)胞的作用取決于它結(jié)合的受體。

       神經(jīng)遞質(zhì)以三種方式之一影響神經(jīng)元：興奮型（excitatory）、抑制型（inhibitory）或調(diào)節(jié)型（modulatory）。

       興奮型遞質(zhì)促進(jìn)接收神經(jīng)元中電信號(hào)的產(chǎn)生，而抑制型遞質(zhì)則阻止它。需要強(qiáng)調(diào)的是，此文論述的神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑（neurotransmitter inhibitors）并不是抑制型神經(jīng)遞質(zhì)（inhibitory neurotransmitter）。盡管名稱上可能有些你中有我，但性質(zhì)上完全不同。抑制型神經(jīng)遞質(zhì)可以比喻為傳遞減肥餐（抑制食欲）的快遞小哥（transimitter），而神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑可以看作半路截殺小哥（可能是遞送減肥餐抑制型小哥/抑制型神經(jīng)遞質(zhì)，也可能遞送硬菜的興奮型小哥/興奮型神經(jīng)遞質(zhì)）的狙擊手。所以，抑制型神經(jīng)遞質(zhì)本質(zhì)是外賣小哥；而神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑則是截殺小哥的狙擊手。

       神經(jīng)遞質(zhì)是興奮型的還是抑制型的取決于它結(jié)合的受體。

       從化學(xué)結(jié)構(gòu)來看，神經(jīng)遞質(zhì)可分為4類：

       氨基酸型神經(jīng)遞質(zhì): 例如谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸等。

       單胺類 (monoamine) 神經(jīng)遞質(zhì)：例如血清素（serotonin, 5-羥基色胺）、組胺（histamine）、多巴胺 （dopamine）、腎上腺素（epinephrine或adrenaline）和去甲腎上腺素（norepinephrine或noradrenaline）等。

       乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)

       多肽類神經(jīng)遞質(zhì)：腦 腸肽、阿 片肽、垂體肽、下丘腦肽等超過100種多肽神經(jīng)遞質(zhì)（亦稱“神經(jīng)肽”）。

       2.神經(jīng)遞質(zhì)在皮膚老化過程中的作用機(jī)制

       作為皮膚美容的重點(diǎn)之一，抑制或者消除皺紋的產(chǎn)生是決定性的。皺紋形成的部分原因是面部肌肉受到過度的壓力刺激，因此，皺紋也有“表達(dá)線”（expression lines）的別名。

       從生理學(xué)的角度來看，神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（acetyl choline，圖3）的釋放可使肌肉收縮。這種機(jī)制始于突觸前末端，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，導(dǎo)致載有乙酰膽堿的囊泡蜂擁而至，抵達(dá)神經(jīng)元膜，一旦到達(dá)那里，它們就會(huì)與膜融合并將乙酰膽堿釋放進(jìn)入間隙（cholinergic synapse, 膽堿能突觸）。要釋放乙酰膽堿，神經(jīng)細(xì)胞需要鈣離子和一種特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鏈，稱為SNARE （可溶性 N-乙基馬來酰亞胺敏感因子激活蛋白受體）復(fù)合體。SNARE復(fù)合物幫助含有乙酰膽堿的囊泡與膜融合。乙酰膽堿穿過這個(gè)間隙到達(dá)另一側(cè)，在那里它可以刺激下一個(gè)細(xì)胞（例如肌肉細(xì)胞）的反應(yīng)[2]。

       突觸的另一側(cè)是靶細(xì)胞膜。為了捕獲釋放的乙酰膽堿，這些靶細(xì)胞膜需要乙酰膽堿受體。有兩種類型的受體——**型和毒蕈堿型。大多數(shù)肌肉（心臟和一些平滑肌除外）細(xì)胞都有**受體。乙酰膽堿與其在肌肉細(xì)胞上的受體結(jié)合，通過釋放Ca2+離子導(dǎo)致肌肉收縮，并可能導(dǎo)致皺紋的產(chǎn)生[3]。

       3.神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑多肽

       乙酰膽堿釋放是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，簡(jiǎn)單地說，一個(gè)稱作SNAP-25（Synaptosomal-Associated Protein, 25kDa，突觸體相關(guān)蛋白25）的與囊泡相關(guān)的膜受體蛋白在其中發(fā)揮了重要的介導(dǎo)作用，它是上文提及的SNARE復(fù)合體的一個(gè)組成部分。SNARE復(fù)合體負(fù)責(zé)乙酰膽堿囊泡與神經(jīng)元膜的融合，以及后續(xù)的乙酰膽堿釋放，SNAP-25促進(jìn)這一過程。一些用于抗衰老化妝品的合成肽模擬了SNAP-25蛋白N末端區(qū)域（AA12-AA17）的序列，并與SNAP-25競(jìng)爭(zhēng)，干擾介導(dǎo)乙酰膽堿釋放的蛋白-蛋白結(jié)合[4]，導(dǎo)致乙酰膽堿釋放受到抑制，促使形成皺紋的肌肉收縮減弱 [5]。這些特異性抑制神經(jīng)遞質(zhì)（諸如乙酰膽堿）分泌、放松肌肉和軟化皺紋的肽，被稱為神經(jīng)遞質(zhì)抑制肽（neurotransmitter inhibitor peptides）。

       肉毒桿菌 毒素（Botulinum toxin）

       肉毒桿菌 毒素，是一種由肉毒桿菌和相關(guān)物種產(chǎn)生的神經(jīng)毒性蛋白質(zhì)[6]。肉毒桿菌 毒素能夠裂解SNARE蛋白。上文介紹過，SNARE蛋白介導(dǎo)含有乙酰膽堿的囊泡與神經(jīng)元膜之間的融合。SNARE蛋白的被破壞，更具體地說，是SNARE蛋白復(fù)合體所包含的負(fù)責(zé)囊泡融合的關(guān)鍵SNAP-25蛋白，被活化后的肉毒桿菌 毒素裂解。裂解的SNAP-25不能介導(dǎo)囊泡與宿主細(xì)胞膜的融合，這意味著含有乙酰膽堿的囊泡不能與細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞膜結(jié)合[7]，從而阻止神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿從神經(jīng)與肌肉細(xì)胞接頭處的突觸前末端釋放。這會(huì)終止神經(jīng)信號(hào)的傳遞，從而導(dǎo)致弛緩性麻痹[8]。因此，肉毒桿菌 毒素（不要將肉毒桿菌與肉毒桿菌 毒素混淆，后者是前者在厭氧條件下生長(zhǎng)過程中產(chǎn)生的噬神經(jīng)性外毒素）在商業(yè)上用于醫(yī)療和美容目的。

       肉毒桿菌 毒素可阻止乙酰膽堿穿過突觸，而黑寡婦蜘蛛毒藥（α-Latrotoxin）則具有相反的效果，蜘蛛毒素允許更多的鈣離子進(jìn)入神經(jīng)元末梢，這會(huì)導(dǎo)致各種神經(jīng)遞質(zhì)流過突觸，這會(huì)嚴(yán)重出汗（汗腺興奮）、脈搏加快（腎上腺興奮）、肌肉僵硬和疼痛（肌肉興奮/收縮）。肉毒桿菌 毒素的作用則相反，停止乙酰膽堿向靶細(xì)胞的傳輸意味著：無汗（抑制汗腺）、脈搏緩慢（抑制腎上腺）和更柔和的肌張力（抑制/放松肌肉）。

       說到用毒，一興奮就扯到黑寡婦了，不知道又是什么興奮型神經(jīng)遞質(zhì)起了作用?；氐狡つw抗皺的話題上，在化妝品應(yīng)用中，肉毒桿菌 毒素被認(rèn)為是相對(duì)安全和有效的，可以減少面部皺紋，尤其是面部最上三分之一處的皺紋[9]。已獲得FDA批準(zhǔn)并在歐美市場(chǎng)廣為人知的三種肉毒桿菌 毒素制劑如下：

       Onabotulinum toxin A (ONA; Bo tox?/Vistabel?; 艾爾建公司，愛爾蘭都柏)；

       Abobotulinum toxin A (ABO; Dysport?/Azzalure?; Ipsen，法國(guó)巴黎/ Galderma，洛桑瑞士)；

       Incobotulinum toxin A (INCO; Xeomin?/Bocouture?, NT 201; Merz Pharmaceuticals GmbH, 德國(guó)法蘭克福)。

       肉毒桿菌 毒素注射對(duì)眉間的影響線條（雙眼之間的“11線”）的效果通常持續(xù)兩到四個(gè)月，在某些情況下，可能獲得長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的效果[9]。將肉毒桿菌 毒素注射到面部皺紋下的肌肉中會(huì)導(dǎo)致這些肌肉松弛，從而使覆蓋的皮膚變得光滑[9]。皺紋的撫平通常在注射后三到五天可見，通常在注射后一周效果最大[9]。肌肉可以反復(fù)治療以保持光滑的外觀[9]。

       肉毒桿菌 毒素的副作用比較小，顯著的副作用當(dāng)屬其價(jià)格，肉毒桿菌素價(jià)格因制造商和供應(yīng)商而異；醫(yī)生預(yù)計(jì)每100個(gè)單位支付高達(dá)1200美元。打開的瓶子不能存放，這催生了“Bo tox派對(duì)（肉毒桿菌 毒素派對(duì)）”的流行。所謂Bo tox派對(duì)，是指訓(xùn)練有素的醫(yī)務(wù)人員團(tuán)隊(duì)出席的，為主家和她的客人提供肉毒桿菌素治療的聚會(huì)。在下午或晚上，客人將接受治療，一旦程序完成，他們就可以回到跳舞、用餐以及與同事、朋友或家人進(jìn)行社交活動(dòng)。這體現(xiàn)的是一種“獨(dú)針針，不如眾針針”的綠色共享精神，是“五花馬，千金裘，大夫打開了瓶口口，與爾同忘how old are you”的情懷。

       除了肉毒桿菌 毒素之外，常見的多肽神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑藥妝產(chǎn)品總結(jié)于下表，以供讀者參考。